新輔助化療對卵巢癌患者TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的影響

滕　鵬　湯　欣

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新輔助化療對卵巢癌患者TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的影響

滕鵬湯欣

TLR2；ERCC1；β-arrestin 2；卵巢癌；新輔助化療

原發性上皮性卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，占卵巢腫瘤的50%～70%，死亡率高[1]。目前臨床治療主要采用初次腫瘤細胞減滅術以及術后予鉑類+紫杉醇為基礎的化療，初次手術是否徹底為患者預后的重要影響因素之一。近年來，新輔助化療在晚期卵巢癌的應用逐漸成為國內外學者關注的焦點。研究表明，新輔助化療可為卵巢癌患者創造手術機會，提高卵巢癌細胞減滅術的切除率、縮小手術范圍及減少手術時間，且不增加手術并發癥，可有效提高患者的生存質量及短期生存率[2]。但新輔助化療對腫瘤生物學特性的改變以及化療藥物對基因表達水平的影響常被忽視。ERCC1是核苷酸切除修復途徑的關鍵基因，其表達可能與卵巢癌患者對鉑類化療敏感度及其臨床預后關系密切。球樣受體-2(TLR2)存在于細胞膜，是Toll樣受體(TLRs)家族中的主要免疫受體之一。研究發現，TLRs廣泛表達于各種腫瘤細胞中，可控制腫瘤微環境，并影響免疫細胞活性，在腫瘤的發生發展中具有重要作用[3]。β-arrestin 2為arrestin家族的一種，廣泛表達于人體許多組織中。本研究通過檢測卵巢上皮性癌患者的組織標本中TLR2、ERCC1和β-arrestin 2表達，以分析含鉑新輔助化療對上述指標的影響，并探討其臨床意義。現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院2012年4月-2015年3月收治的原發性上皮性卵巢癌患者70例，隨機分為觀察組和對照組，各35例。觀察組年齡28～59(46.9±4.3)歲；FIGO臨床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期16例；病理類型：漿液性癌28例，內膜樣癌3例，黏液性癌2例，透明細胞癌2例；病理分級：高分化8例，中分化10例，低分化17例。對照組年齡29～58(45.7±3.8)歲；FIGO臨床分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期15例；病理類型：漿液性癌27例，內膜樣癌4例，黏液性癌3例，透明細胞癌1例；病理分級：高分化7例，中分化12例，低分化16例。2組患者年齡、臨床分期、病理類型及分級等一般情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法2組患者均由同一組醫師行卵巢癌細胞減滅術，術后予全身化療，化療方案為順鉑75 mg/m2+紫杉醇175 mg/m2，間隔3周為1個周期，共6～8個周期。觀察組術前給予新輔助化療，化療方案為順鉑75 mg/m2+紫杉醇175 mg/m2，間隔3周為1個療程，共2～3個周期，化療后3～4周予卵巢癌細胞減滅術。

1.2.2檢測方法采用免疫組化SP法檢測卵巢癌組織中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的表達水平，檢測步驟嚴格按照說明書進行。采用雙盲法閱片。

1.3觀察指標

觀察2組患者的臨床療效、中位生存時間及其組織標本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的表達水平。

1.4療效判定標準

(1)療效判定標準：按照RECIST標準進行判定，結果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)，有效率(RR)=CR+PR。(2)免疫組化檢測結果判定標準：根據細胞染色強度和陽性細胞百分比進行判定。細胞染色強度計0～3分，無著色計為0分，淡黃色計為1分，棕黃色計為2分，深棕色或棕褐色計為3分。陽性細胞百分數計0～3分，<10%計為0分，10%～25%計為1分，26%～50%計為2分，>50%計為3分。將細胞染色強度和陽性細胞百分數計分相加得出總分進行判斷：0～1分陰性(-)，2～3分弱陽性(+)，4～5分中陽性(++)，6分為強陽性(+++)。其中-、+為低表達，++、+++為高表達。

1.5統計學處理

2　結果

2.12組患者臨床療效和中位生存時間比較

2組患者臨床療效和中位生存時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.22組患者組織標本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的表達水平比較

2組患者組織標本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2陽性率比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組組織標本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2高表達率明顯高于對照組，2組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

3　討論

目前，鉑類聯合紫杉醇方案為卵巢惡性腫瘤新輔助化療的一線用藥，而新輔助化療是否增加卵巢癌患者的化療耐藥性是近年來學者共同關注的問題。研究表明，新輔助化療患者的腫瘤切除率雖高于未行新輔助化療患者，手術時間、術中出血量和住院時間也顯著降低，但其生存時間和總體生存率比較，差異無統計學意義[4]。這可能是由腫瘤內在的生物學特性決定的，也就是與腫瘤細胞對化療藥物的敏感性相關，新輔助化療可能誘發患者繼發耐藥，進而影響患者的總體生存率[5]。本研究中，2組患者臨床療效和中位生存時間比較差異無統計學意義(P>0.05)，與上述研究結果一致。

表1　2組患者臨床療效和中位生存時間比較

表2　2組患者組織標本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的表達水平比較(例，%)

在人類細胞中，因化學藥物引起的DNA損傷主要經核苷酸切除修復途徑(NER)進行修復。ERCC1是NER的關鍵基因，可阻斷鉑類與DNA相結合，修復DNA鏈間交聯，進而產生耐藥。在一項對卵巢癌鉑類耐藥和ERCC1相關性的研究顯示，ERCC1基因過度表達可導致卵巢癌患者對順鉑產生耐藥[6]。TLR2是TLRs家族中的主要免疫受體之一，在各類腫瘤細胞中廣泛表達，可控制腫瘤微環境，并影響免疫細胞活性，對腫瘤的發生發展具有重要作用。研究表明，卵巢上皮癌細胞能通過表達TLRs識別脂多糖(LPS)，產生促炎細胞因子和抗凋亡蛋白，進而促進腫瘤生長以及腫瘤細胞對化療的耐藥[7]。另有研究表明，肺癌細胞中細胞外基質蛋白多糖能經TLR2途徑激活機體內巨噬細胞，促進腫瘤壞死因子(TNF-α)分泌，從而促進腫瘤細胞生長、轉移以及免疫耐受，進而促使腫瘤進展和轉移[8]。β-arrestin 2是一類介導受體脫敏的可溶性蛋白質，為重要的信號調控蛋白和支架蛋白，廣泛表達于人體許多組織中。近年來研究顯示，β-arrestin在部分惡性腫瘤的發展及轉移中具有一定作用[9]。β-arrestin可促進并參與多個受體信號轉導，并可作為上游基因對由TLR2誘導的信號轉導機制進行調控，進而促進腫瘤進展和轉移。本研究中2組患者組織標本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2陽性率比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組組織標本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2高表達率明顯高于對照組(P<0.05)，提示術前采用含鉑新輔助化療可上調TLR2、β-arrestin 2蛋白在卵巢癌中的表達，但其能否作為卵巢癌化療耐藥的臨床觀察指標，仍需行大樣本的研究及證實。

[1]簡萍，李斌，衣倩紅.腹腔熱灌注化療治療卵巢惡性腫瘤的臨床觀察〔J〕.中國婦幼保健，2013，28(12)：1974-1977.

[2]馬琦.新輔助化療治療晚期卵巢癌療效分析〔J〕.中國實用醫藥，2009，4(26)：86-87.

[3]Kim S，Takahashi H，Lin WW，et al.Carcinoma-produced factors activate myeloid cells through TLR2 to stimulate metastasis〔J〕.Nature，2009，457(7225)：102-106.

[4]邊策.新輔助化療在晚期卵巢癌治療中的應用〔J〕.實用婦產科雜志，2015，31(4)：263-266.

[5]Lee SJ，Kim BG，Lee GW，et al.Preliminary results of neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and cisplatin in patients with advanced epithelial ovarian cancer who are inadequate for optimum primary surgery〔J〕.Obstet Gynaecol，2006，32(1)：99-106.

[6]Li FY，Ren XB，Xie XY，et al.Meta-analysis of excision repair cross-complementation group 1(ERCC1)association with response to platinum-based chemotherapy in ovarian cancer〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2013，14(12)：7203-7206.

[7]Li Y，Sun X，Zhang Y，et al.Morphine promotes apoptosis via TLR2，and this is negatively regulated by β-arrestin 2〔J〕.BBRC，2009，378(4)：857-861.

[8]薛瑤，孫秀麗，王建六.TLR2及β-arrestin 2在子宮內膜癌中的表達及關系的初步研究〔J〕.現代婦產科進展，2014，23(5)：337-340.

[9]吳正清，董文俠，譚子輝，等.β-arrestin 2在非小細胞肺癌患者血清中表達的臨床意義〔J〕.中國肺癌雜志，2011，14(6)：479-451.

(編輯：甘艷)

221000 江蘇省徐州市中心醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.08.054

R737.31

B

1001-5930(2016)08-1389-02

2015-09-19

2016-05-05)