辛伐他汀的合成研究新進展

范潁磊，于游洋，曹云峰，張永生

(天方藥業有限公司，河南 駐馬店 463000)

辛伐他汀的合成研究新進展

范潁磊，于游洋，曹云峰，張永生

(天方藥業有限公司，河南 駐馬店 463000)

介紹了辛伐他汀的幾種合成路線，即屬于化學合成法的側鏈合成法和甲基化法及新開發出的生物合成法，分析了每種合成方法的優缺點，并指出生物合成法具有明顯優勢，反應路線短，使用溶劑較少，反應條件溫和，產品質量較好，經濟效益較好。

辛伐他汀；合成工藝；研究進展

辛伐他汀(Simvastatine)是目前國內外最暢銷的降脂藥之一[1]，由美國Merck公司開發，商品名Zocor，其藥理作用是作為競爭性抑制劑抑制肝臟細胞內羥甲戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA reductase)活力，限制 HMG-CoA 向甲基二羥戊酸的轉化，從而減少內源總膽固醇的生物合成總量。除了在降低膽固醇方面良好的效果外，還能有效預防動脈粥樣硬化的發展和心臟病復發。近年來研究表明，他汀類藥物作為降脂藥物治療時能起到以下非降脂方面的作用：促進新骨生成，用于輔助治療骨質疏松癥；對頑固性的類風濕關節炎有抗炎作用；有降低脂蛋白的作用；抗病毒作用；有一定的降壓作用；抗腫瘤作用；對腫瘤細胞有直接抑制作用；免疫抑制作用能夠降低器官移植后排異反應的發生率[2]。

辛伐他汀化學名為2,2-二甲基丁酸-8-{(4R,6R)-6-(2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2, 6,7,8,8-α-六氫-8羥基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基)}四氫-4-羥基-2H-吡喃-2酮酯。洛伐他汀和辛伐他汀結構式、分子式和分子量為:

1 化學合成路線

辛伐他汀是由洛伐他汀(源于微生物的產品)經半合成而來，從結構看，兩者僅相差一個甲基，將洛伐他汀的α位氫原子替換為甲基即生成辛伐他汀，文獻報道[3-6]引入甲基的方法有兩種，一是用2,2二甲基丁酸替代2-甲基丁酸的酯交換法，又稱側鏈合成法，另一種是碳負離子形成后的甲基親電取代法，即甲基化法。

1.1 側鏈合成法[3-4]

辛伐他汀在氫氧化鋰、水條件下回流，生成完全皂化去側臉的洛伐他汀中間體，該中間體與叔丁基二甲基硅烷氯進行選擇性反應生成保護物，然后與2，2二甲基丁酰氯重新酰化反應生成帶有硅烷保護基團的辛伐他汀，在酸性環境下脫除保護即得到辛伐他汀，其主要路線見圖1。

此法由于2-甲基丁酯空間位阻較大，酯水解需要高溫、強堿和長時間反應(約50h)，而且在此條條件下，去酰基反應仍不徹底，同時六元內酯環容易開環，導致產品收率不高(約40%)且影響產品質量,但通過工藝改進也能使質量有所提高。

圖1 辛伐他汀側鏈合成路線

Fig.1 synthesis routes of simvastatin side chain

1.2 甲基化法[5-6]

以洛伐他汀為原料，經正丁胺開環得到洛伐他汀酰胺化物，再與叔丁基二甲基氯硅烷反應進行羥基保護，接著在有機鋰作用下形成碳負離子后進行甲烷基化反應，然后在酸性條件下脫除羥基保護，經酰胺水解，成銨鹽后再經環合制得辛伐他汀，其主要合成路線見圖2。

圖2 辛伐他汀甲基化法合成路線

Fig.2 synthesis route of simvastatin methylation method

此法反應路線較長，使用有機溶劑也較多，需要多種昂貴的或危險的化學試劑，且反應條件苛刻，關鍵反應需在低溫下進行，技術難度相對較高，但此路線專一性較好，反應收率也較高，質量較為穩定，在化學合成領域，是目前國內制藥企業采用較多的工藝路線。

2 辛伐他汀的生物合成[7]

隨著環保和勞動保護的壓力的增大及現代生物學的發展，人們已經將更多的注意力轉向辛伐他汀的生物合成，通過誘導E.colil工程菌種合成酰基轉移酶LovD，催化a-二甲基丁硫酯底物(比如 DMB-S -MMP)及洛伐他汀中間體莫那可林J進行轉酰基作用, 從而經一步生物合成得到辛伐他汀(鹽形式)[8]，其合成路線如圖3。

圖3 辛伐他汀的生物合成路線

Fig.3 synthesis route of simvastatin biosynthesis method

酰基轉移酶是辛伐他汀生物合成途徑中的一個關鍵酶，該酶對于酰基載體，酰基底物和受體具有較廣泛的底物一致性，可以催化酰基從a-二甲基丁硫酯底物向莫那可林的轉移，從而得到辛伐他汀中間體，進一步合成辛伐他汀。

莫那克林J也是該合成途徑中的關鍵原料，可以通過中斷洛伐他汀生物合成途徑或由洛伐他汀水解得到，在洛伐他汀生物合成過程中，只要將酰基轉移酶 LovD 基因編碼的酰基轉移酶或 LovF 基因編碼的二酮合成酶中斷后，就可以積累莫那可林J[9]。另外，莫那可林J可以通過洛伐他汀的水解得到，使用洛伐他汀為起始物料，甲醇和水作溶劑，加入氫氧化鉀回流反應，通過條件控制，也可以得到質量較好且收率較高的產品(純度98.5%以上，收率95%以上)[10]。

生物法合成辛伐他汀，反應步驟少，反應條件溫和，關鍵反應在常溫下進行，使用溶劑較少，減少了環境污染，且產品質量較好，目前，已有國內企業開發出一條化學-酶法合成辛伐他汀的新工藝，即通過水解洛伐他汀得到莫那可林J，利用LovD酯酶催化二甲基丁酸酯和莫那克林J的酯化反應生成辛伐他汀，獲得了較好的經濟效益和環境效益[11]。

3 辛伐他汀合成工藝路線分析

目前，國內企業主要采用甲基化法生產辛伐他汀，此路線專一性較好，反應收率也較高，質量較為穩定，但需使用需要多種昂貴的或危險的化學試劑，且反應條件苛刻，技術難度相對較高，使用有機溶劑也較多，對環境影響較大，部分企業開發出的化學-酶法合成辛伐他汀的新工藝，即通過水解洛伐他汀得到莫那可林J，利用LovD酯酶催化二甲基丁酸酯和莫那克林J的酯化反應生成辛伐他汀，反應路線較短，使用有機溶劑較少，且反應條件溫和，酶反應在常溫下進行，所需能源較少，環境效益較好，且所得產品質量高，雜質少，合成收率也較高，具有較強的競爭力。

[1] 應黃慧，杜東征，詹 毅,等. 降血酯藥物的研究開發現狀與前景[J].醫藥導報, 2005,24(6):503-504.

[2] 包如勝.辛伐他汀的合成研究[D].杭州：浙江大學,2005.

[3] Chung I1 Hong,Jung Woo Kim,Hee Jong Shin，et al.Process for preparing simvastatin:US,6833461B2[P].2004-11-21.

[4] 張建宏.辛伐他汀的合成研究[D].北京：北京化工大學，2007.

[5] 張永塘,彭永延，段麗輝.辛伐他汀的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志，2010,20(3):195-197.

[6] 蔣軍榮,金紅日.辛伐他汀合成進展[J].浙江化工,2006,37(2)：20-22.

[7] 葛祥斌,楊俊發,王玉紅,等.一種由洛伐他汀發酵液合成辛伐他汀的制備:CN,103773822 B[P].2016-3-23.

[8] 朱麗平,任宇紅,孫常磊,等.生物法合成辛伐他汀[J].生物加工過程,2011,9(5):11-16.

[9] 楊仲毅，甘春暉.辛伐他汀的生物合成[J].生物工程學報,2008,24(3):349-354.

[10] Jaeheon Lee,Taehee Ha,Chulhyun Park,et al.Process for the preparation of simvastatin:US,7528265B2[P].2009-5-5.

[11] 葛祥斌,李賢坤,楊俊發,等.酶法合成辛伐他汀的制備方法: CN,103725726B[P].2016-1-13.

(本文文獻格式：范潁磊，于游洋，曹云峰，等.辛伐他汀的合成研究新進展[J].山東化工，2016，45(14)：45-47.)

New Progress of Synthesis of Simvastatin

FanYinglei，YuYouyang,CaoYunfeng,ZhangYongsheng

(Topfond Pharmaceutical Co. ,Ltd. , Zhumadian 463000,China)

Several synthetic routes of simvastatin are introducted, side-chain synthesis and methylation method,which belongs to chemical synthesis , and biosynthesis method in new research, analysis the advantages and disadvantages of each synthetic method, and pointed out biosynthesis method has obvious advantages，because it has short reaction route , uses less solvents, with mild reaction conditions and good product , also have good economic benefits.

simvastatin; synthesis process; research Progress

2016-05-10

范潁磊(1984—)，河南漯河人，學士學位，主要從事原料藥化學合成研究工作。

TQ463+.5

A

1008-021X(2016)14-0045-03