腦微出血對認知功能影響的meta分析

胡　洋，陳　盈，張　潔，顏秀麗，于　澎，邢英琦

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腦微出血對認知功能影響的meta分析

胡洋1，陳盈1，張潔1，顏秀麗1，于澎2，邢英琦1

目的探討腦微出血對認知功能的影響。方法檢索中國知網、萬方、中國生物醫學數據庫；Medline、 Cochrane Library、Embase英文數據庫。使用RevMan 5.3計算出加權均數差(WMD)和評價發表偏倚。結果該研究共納入7篇文獻，包括366例腦微出血患者和424例未檢測出腦微出血的患者。MoCA總分的WMD是-6.27，95%CI[-7.63，-4.91](P<0.01)，視空間執行功能的WMD是-1.63，95%CI[-2.06，-1.20](P<0.01)，命名功能的WMD是-0.42，95%CI[-0.55，-0.29](P<0.01)，記憶功能的WMD是-1.48，95%CI[-2.32，-0.64](P<0.01)，注意力的WMD是-0.75，95%CI[-1.13，-0.37](P<0.01)，語言功能的WMD是-0.43，95%CI[-0.58，-0.28](P<0.01)，抽象思維的WMD是-0.65，95%CI[-0.98，-0.32](P<0.01)，定向力的WMD是-0.06，95%CI[-0.11，-0.01](P=0.01<0.05)。通過剔出每一篇文獻進行敏感性分析，結果變化不大。結論該研究顯示了腦微出血與認知功能的所有方面均有相關性。但是該結果仍需要大規模的循證醫學證據去驗證。

腦小血管病；腦出血；認知障礙；meta分析

隨著人口老齡化的到來，癡呆對人類生活質量的影響越來越突出，然而人類對認知的影響因素尚未研究清楚。腦小血管疾病，包括小的皮質下梗死、腔隙性腦梗死、腦白質疏松、擴大的血管周圍間隙、微出血、皮質萎縮[1]。根據目前的眾多研究，其中腔隙性腦梗死和腦白質疏松、腦微出血都是認知功能的獨立影響因子[2～4]。磁共振磁敏感加權成像(SWI)較以往梯度回波磁共振成像(GRE)技術更加敏感，能更好地顯示小血管病，因此為研究腦微出血提供了很多可能性[5]。本文采用meta分析進一步探討腦微出血對認知功能的影響。

1　材料與方法

1.1檢索策略檢索中文數據庫萬方數據庫、中國知網數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，主題詞采用“腦小血管病”、“腦微出血”、“認知”、“認知障礙”進行自由組合。英文數據庫檢索PUBMED、The Cochrane Library、Embase，應用“MOCA”、“cerebral microbleeds”、“cognitive impairment”、“cognition disorder”等相互組合并手工檢索追蹤引文相關文獻。檢索時間至2016年1月1日。

1.2納入與排除標準所有納入文獻均需符合以下標準：(1)有關腦微出血與認知功能相關性的病例對照研究；(2)文獻中評價認知功能涉及MoCA量表，并且數據完善。

排除標準：(1)研究對象納入急性腦卒中、癡呆的人群；(2)納入對象含有多發性硬化、感染、癲癇、腫瘤、精神病等影響認知功能的人群；(3)數據不完善；(4)重復發表的數據只采用1篇。

1.3數據提取2名研究員獨立提取納入研究的以下信息：第一作者、發表時間、腦微出血和對照組人數、性別比例、平均年齡。所有數據由2名作者進行獨立提取，如遇到分歧，則由第三方進行綜合分析。

1.4文獻質量評估采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS評分)進行質量評價，其中5篇為6顆星，1篇為7顆星，1篇為5顆星，質量較高。

1.5統計學分析(1)采用cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件對資料進行meta分析：利用Q檢驗異質性，P>0.1和I2<50%，說明各研究間同質性好采用固定效應模型，P≤0.1或I2≥50%，說明組間異質性大，采用隨機效應模型。如果異質性過大，則進行亞組分析，P>0.1和I2<50%，亞組采用固定效應模型，P≤0.1或I2≥50%，亞組采用隨機效應模型。(2)發表偏倚評估：采用REVMAN5.3漏斗圖進行發表偏倚分析。(3)敏感性分析：敏感性分析用來判斷研究的穩定性和可靠性，對納入的文獻依照順序進行剔出后，結果并無明顯差異。

2　結　果

2.1結果及文獻質量評估根據檢索策略，最終納入7篇文獻。這7篇文獻共納入790例患者，腦微出血組366例，對照組424例，所有入選病例腦微出血組與對照組的平均年齡、性別比例、受教育年限均無統計學意義。納入文獻均進行Newcastle-Ottawa Scale質量評價。所有文獻NOS評分均≥5顆星，屬于中高質量文章。文獻一般情況(見表1)。

2.2meta分析MoCA總分(I2=90%，P<0.01)，視空間執行(I2=87%，P<0.01)，命名(I2=67%，P<0.01)，記憶(I2=97%，P<0.01)，注意(I2=88%，P<0.01)，語言(I2=66%，P<0.01)，抽象思維(I2=96%，P<0.01)這7項因為I2>50%，因此均使用隨機效應模型。定向力(I2=44%，P=0.13)使用固定效應模型，具體情況見圖1～圖8。

Meta分析結果顯示：腦微出血與認知功能的各項均有統計學意義，MOCA總分WMD：-6.27，95%CI[-7.63，-4.91](P<0.01)，視空間執行WMD：-1.63，95%CI[-2.06，-1.20](P<0.01)，命名WMD：-0.42，95%CI[-0.55，-0.29](P<0.01)，記憶WMD：-1.48，95%CI[-2.32，-0.64](P<0.01)，注意WMD：-0.75，95%CI[-1.13，-0.37](P<0.01)，語言功能WMD：-0.43，95%CI[-0.58，-0.28](P<0.01)，抽象思維WMD：-0.65，95%CI[-0.98，-0.32](P<0.01)，定向力WMD：-0.06，95%CI[-0.11，-0.01](P=0.01<0.05)。根據漏斗圖基本對稱，發表基本無偏移，(見圖9)。

由于異質性比較大，故根據腦微出血數量進行分級，分為1級(1～5個)，2級(6～15個)，3級(>15個)后進行亞組分析。亞組分析因為只有2篇肖桂榮和邸明明含有具體分級數據，其中邸明明定向力SD=0，因此定向力不予評價。邸統計的延遲回憶，而肖統計的是記憶，因此記憶功能也不予評價。各個亞組meta分析結果(見表2)。通過亞組分析后得出，輕度腦微出血與注意力之間無統計學意義，其余各項均有統計學意義。中重度腦微出血與視空間執行能力、命名、注意、語言、抽象思維能力均有統計學意義

表1　納入文獻的一般情況

表2　亞組分析MoCA及各分項對比的RevMan 5.3結果

圖1　微出血組與對照組MoCA總分的比較

圖2　微出血組與對照組視空間執行功能的比較

圖3　微出血組與對照組命名功能的比較

圖4　微出血組與對照組記憶功能的比較

圖5　微出血組與對照組注意功能的比較

圖6　微出血組與對照組語言功能的比較

圖7　微出血組與對照組抽象功能的比較

圖8　微出血組與對照組定向力功能的比較(固定效應模型)

圖9　根據RevMan 5.3繪制漏斗圖

3　討　論

評價認知功能2種常用量表，MMSE和MoCA量表。David R. Roalf比較了MMSE和MoCA量表，結論是MoCA比MMSE有更高的敏感性和特異性，更加適合把輕度認知障礙的人群從健康人群中篩查出來[6，7]。Wu等[8]發表的meta分析只對微出血>5個和<5個進行了分級，且無各分項的研究。本研究針對微出血灶>5個進行了進一步分級，發現微出血>5個和>15個對MoCA的各項影響差別不大。本研究結果還顯示輕度腦微出血與注意力無相關性。

2013年國際腦小血管病變影像學標準將CMB統一定義為MRI的T2-GRE或SWI序列中發現的直徑2～5 mm，有時達到10 mm的黑色信號病灶，周邊無水腫，同時應排除由軟腦膜血管、鈣化或鐵沉積，外傷性彌漫軸索損傷或其他類似低信號影。大量的研究顯示，腦微出血灶位置和數量會導致認知障礙的不同。基底節區的微出血與注意力和計算力有關；丘腦的微出血與認知障礙的整體方面有關[4]。

腦小血管病產生的2大主要因素：一是淀粉樣變，二是高血壓因素[9]。高血壓導致的微出血灶主要是腦深部如丘腦，基底節等；淀粉樣變導致的微出血灶主要是腦葉[10]。Chiang[11]比較了腦葉微出血和腦深部微出血患者的腦脊液β-淀粉樣蛋白，發現腦葉微出血患者的腦脊液β-淀粉樣蛋白、ADAS評分有相關性，腦深部的微出血患者卻沒有此相關性。因此提出這2種機制在導致癡呆方面是不同的。Wu[8]根據MMSE量表的meta分析示認知功能受損與腦深部組織、腦葉、基底節、丘腦部位的腦組織受損有關。

有研究顯示，腦微出血主要是缺血再灌注損傷，而不是真正的出血。具體機制還不明確，主要認為是腦微出血導致炎癥并產生氧自由基從而導致組織受損[12]。本研究顯示了腦微出血與認知功能減退相關，但目前機制仍未明確。國內劉雯文[13]總結了幾種導致認知障礙的機制：(1)腦微出血使皮質-皮質下白質纖維束超微結構受損害。(2)腦微出血造成腦組織功能紊亂，干擾生物電活動。(3)可導致執行控制的腦網絡通路受損。(4)低灌注損傷。本研究的優點主要是排除了腔隙性腦梗死的影響因素，但基于文獻的數量和質量，尚不能排除腦白質疏松的干擾。總之，腦微出血與認知功能減退有相關性，>5個部位的腦微出血會導致認知功能的全部功能減退。目前仍無大規模的臨床證據探索每一個腦微出血部位的數量與認知的關系。

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The influence of cerebral microbleeds on cognitive function：a meta-analysis

HUYang，CHENYing，ZHANGJie，etal.

(DepartmentofNeurologyandNeuroscienceCenter，FirstHospitalofJilinUniversity，Changchun130000，China)

ObjectiveTo analyze the correlation between cerebral microbleeds(CMBs) and cognitive impairment. MethodThe databases such as China National Knowledge Internet，Wanfang，Chinese Biological and Medical Database and PubMed Medline、EMBASE、Cochrane Library were searched by computer. The RevMan 5.3 was applied for the weight mean difference(WMD) and the publication bias. Results7 articles were enrolled in this study，including 366 cerebral microbleeds positive and 424 negative. The WMD of total score of MoCA was -6.27，95%CI[-7.63，-4.91](P<0.01)，the WMD of visuospatial was -1.63，95%CI[-2.06，-1.20](P<0.01)，the WMD of naming function was -0.42，95%CI[-0.55，-0.29](P<0.01)，the WMD of memory was WMD：-1.48，95%CI[-2.32，-0.64](P<0.01)，the WMD of attention was -0.75，95%CI[-1.13，-0.37](P<0.01)，the WMD of speech ability was -0.43，95%CI[-0.58，-0.28](P<0.01)，the WMD of abstract thinking was -0.65，95%CI[-0.98，-0.32](P<0.01)，the WMD of orientation was WMD：-0.06，95%CI[-0.11，-0.01](P=0.01<0.05). After finishing sensitivity analysis through taking out every article，the results changed little. ConclusionThe result reveals the relationship between cerebral microbleeds and all domains of cognition. However，it also needs Large-scale certification.

Cerebral small vessel diseases；Cerebral hemorrhage；Cognition disorders；Meta analysis

1003-2754(2016)07-0596-04

2016-03-14；

2016-05-27

(1.吉林大學白求恩第一醫院神經內科，吉林 長春 130021；2.吉林大學第二醫院眼科，吉林 長春 130041)

于澎，E-mail：895222700@qq.com；邢英琦，E-mail：xingyq@sina.com

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