血清Cyr61及CTGF水平與不同分期子宮內膜癌患者腫瘤標志物相關性研究

狄春燕，郭含珠

(湖北省十堰市人民醫院白浪分院婦產科，湖北 十堰 420300)

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血清Cyr61及CTGF水平與不同分期子宮內膜癌患者腫瘤標志物相關性研究

狄春燕，郭含珠

(湖北省十堰市人民醫院白浪分院婦產科，湖北 十堰 420300)

目的評估血清Cyr61及CTGF水平變化與與不同分期子宮內膜癌患者腫瘤標志物相關性，為早期檢測子宮內膜癌進展提供依據。方法選擇自2012年6月至2014年6月于湖北省十堰市人民醫院白浪分院就診的子宮內膜癌患者114例，其中Ⅰ期32例、Ⅱ期34例、Ⅲ期25例、Ⅳ期23例，對各組Cyr61及CTGF、子宮內膜癌腫瘤標志物進行檢測。結果不同分期子宮內膜患者血清Cyr61、CTGF水平有顯著性差異(F值分別為15.046、14.349，均P<0.05)，進一步每兩組進行比較后發現，Ⅱ期較Ⅰ期Cyr61及CTGF均有顯著性升高(t值分別為13.092、16.252，均P<0.05)，Ⅲ期Cyr61及CTGF較Ⅱ期、Ⅰ期均顯著性升高(t值分別為15.316、17.296、14.902、18.471，均P<0.05)，Ⅳ期Cyr61及CTGF較Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期均顯著升高(t值分別為11.634～24.751，均P<0.05)。比較各組腫瘤標志物水平，Ⅱ期較Ⅰ期CA19-9、CA125均有顯著性升高(t值分別為10.168、11.097，均P<0.05)，CEA未見顯著性差異(t=3.157，P>0.05)；Ⅲ期CEA、CA199、CA125較Ⅱ期、Ⅰ期存在顯著性升高(t值分別為10.115～18.193，均P<0.05)，Ⅳ期CEA、CA199、CA125較Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期均有顯著升高(t值分別為12.983～24.982，均P<0.05)。Cyr61與CA19-9、CA125顯著正相關(r值分別為0.342、0.367，均P<0.05)，與CEA未見顯著相關性(r=0.85，P>0.05)。CTGF與CA19-9、CA125顯著正相關(r值分別為0.387、0.412，均P<0.05)，與CEA未見顯著相關性(r=0.97，P>0.05)。結論Cyr61及CTGF與子宮內膜癌腫瘤標志物等指標具有較好的相關性，是反映子宮內膜癌惡性程度及侵襲能力的重要指標。

高半胱氨酸蛋白61；結締組織生長因子；子宮內膜癌；腫瘤標志物

[Abstract]Objective To evaluate the correlation of serum cysteine-rich61 (Cyr61) and connective tissue growth factor (CTGF) with tumor marker in endometrial cancer patients stage, so as to provide evidence for detecting the development of endometrial cancer. Methods From June 2012 to June 2014 totally 114 cases of endometrial cancer in Bailang Branch of People’s Hospital of Shiyan City were selected, including 32 cases of stage Ⅰ, 34 cases of stageⅡ, 25 cases of stage Ⅲ, and 23 cases of stage IV. Cyr61, CTGF,and endometrial tumor markers were tested for each group. Results Cyr61 and CTGF levels at different stages showed significant differences (Fvalue was 15.046 and 14.349, respectively, bothP<0.05). Group comparison revealed that Cyr61 and CTGF levels of cases of stage Ⅱ were significantly higher than those of stage Ⅰ (tvalue was 13.092 and 16.252, respectively, bothP<0.05), those of stage III were higher than those of stage Ⅰ and stage Ⅱ (tvalue was 15.316, 17.296, 14.902 and 18.471, respectively, allP<0.05), those of stage IV were higher than those of stage Ⅰ, stage Ⅱ and stage Ⅲ (tvalue ranged 11.634-24.751, allP<0.05). Comparison of tumor makers among different groups showed that CA19-9 and CA125 were higher in cases of stage II than in cases of stage Ⅰ(tvalue was 10.168 and 11.097, respectively, bothP<0.05), but CEA was not significantly different (t=3.157,P>0.05). Compared to cases of stage Ⅱ , those of stage III had significantly higher CEA, CA199 and CA125 (tvalue ranged 10.115-18.193,P<0.05). CEA, CA199 and CA125 were obviously higher in cases of stage Ⅳ than in cases of stage Ⅰ, stage Ⅱ and stage Ⅲ (tvalue ranged 12.983-24.982,P<0.05). Cyr61 was positively correlated with CA19-9 and CA125 (rvalue was 0.342 and 0.367, respectively, bothP<0.05), but was not obviously correlated with CEA (r=0.85,P>0.05). CTGF was positively correlated with CA19-9 and CA125 (rvalue was 0.387 and 0.412, respectively, bothP<0.05) while no significant correlation with CEA was found (r=0.97,P>0.05).Conclusion Cyr61 and CTGF are well correlated with endometrial tumor markers, which are important indexes indicting endometrial malignancy and invasion.

[Key words]cysteine-rich61 (Cyr61); connective tissue growth factor (CTGF); endometrial cancer；tumor marker

子宮內膜癌是臨床常見的女性生殖系統惡性腫瘤之一，發病率僅次于子宮頸癌[1]。發病早期患者多無典型癥狀及體征，部分患者表現為陰道出血及排液，并出現明顯的壓迫癥狀。高半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich61，Cyr61)、結締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)是即刻早反應基因(immediate early gene,CCN)家族兩種主要的因子，參與損傷后傷口修復、血管性病變的發生及腫瘤的發生發展[2]。但目前對該類因子在不同分期子宮內膜癌患者中的表達水平及與常規腫瘤標志物關系尚未明確。本文對子宮內膜癌患者檢測了相關指標，旨在評估血清Cyr61及CTGF水平變化與與不同分期子宮內膜癌患者腫瘤標志物相關性，為早期檢測子宮內膜癌進展提供依據。

1資料與方法

1.1臨床資料

選擇2012年6月至2014年6月期在十堰市人民醫院白浪分院婦產科接受治療的子宮內膜癌患者114例，年齡58～69歲，平均年齡為(63.5±5.7)歲。入選前均行病理學檢查明確診斷，且未接受放化療等治療、無凝血功能障礙等，并根據國際婦產科協會分期標準對入選子宮內膜癌患者進行分期，其中Ⅰ期32例、Ⅱ期34例、Ⅲ期25例、Ⅳ期23例。

1.2檢測指標

1.2.1高半胱氨酸蛋白61及結締組織生長因子檢測

所有研究對象均于入選后次日晨(術前)抽取靜脈血5mL，室溫靜置30分鐘后離心，取血清留存待檢。采用酶聯免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法測定Cyr61、CTGF。

1.2.2腫瘤標志物檢測

采用放射免疫法測定癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)，糖類抗原199(Carbohydrate Atigen 199，CA199)、糖類抗原125(Carbohydrate Atigen 125，CA125)。檢驗由十堰市人民醫院白浪分院檢驗科完成，以上檢驗嚴格遵守操作規程，并保證在試劑有效期內使用。

1.3統計學方法

2結果

2.1各組高半胱氨酸蛋白61及結締組織生長因子水平比較

不同分期子宮內膜患者血清Cyr61、CTGF水平有顯著性差異(F值分別為15.046、14.349，均P<0.05)，進一步每兩組進行比較后發現，Ⅱ期較Ⅰ期Cyr61及CTGF均有顯著性升高(t值分別為13.092、16.252，均P<0.05)，Ⅲ期Cyr61及CTGF較Ⅱ期、Ⅰ期均顯著性升高(t值分別為15.316、17.296、14.902、18.471，均P<0.05)，Ⅳ期Cyr61及CTGF較Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期均顯著升高(t值分別為21.052、17.203、13.451、24.751、20.512、11.634，均P<0.05)，見表1。

組別例數(n)Cyr61(μg/L)CTGF(μg/L)Ⅰ期32168.22±26.18129.23±23.89Ⅱ期34239.31±34.54*165.07±26.15*Ⅲ期25316.59±43.67*#219.65±31.61*#Ⅳ期23325.14±43.85*#△287.43±38.18*#△F15.04614.349P0.0150.017

注：*為與Ⅰ期相比，P<0.05；#為與Ⅱ期患者相比，P<0.05；△為與Ⅲ期患者相比，P<0.05。

2.2各組腫瘤標志物比較

比較各組腫瘤標志物水平，Ⅱ期較Ⅰ期CA19-9、CA125均有顯著性升高(t值分別為10.168、11.097，均P<0.05)，CEA未見顯著性差異(t=3.157，P>0.05)；Ⅲ期CEA、CA199、CA125較Ⅱ期、Ⅰ期存在顯著性升高(t值分別為10.115、11.092、12.156、15.902、16.147、18.193，均P<0.05)，Ⅳ期CEA、CA199、CA125較Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期均有顯著升高(t值分別為23.153、22.097、24.982、18.921、17.421、15.902、1 4.091、13.249、12.983，均P<0.05),見表2。

組別例數(n)CEA(ng/mL)CA199(kU/L)CA125(kU/L)Ⅰ期3221.72±3.48 45.16±5.31 53.32±8.15 Ⅱ期3430.18±7.75 64.94±12.78* 90.57±13.29* Ⅲ期2564.65±9.12*#107.38±24.65*#175.26±25.18*#Ⅳ期2387.23±13.86*#△203.21±41.07*#△246.45±48.14*#△F8.5439.09711.217P0.0350.0270.024

注：*為與Ⅰ期相比，P<0.05；#為與Ⅱ期患者相比，P<0.05；△為與Ⅲ期患者相比，P<0.05。

2.3高半胱氨酸蛋白61及結締組織生長因子與腫瘤標志物相關性分析

分析Cyr61及CTGF與腫瘤標志物相關性，Cyr61與CA19-9、CA125顯著正相關(r值分別為0.342、0.367，均P<0.05)，與CEA未見顯著相關性(r=0.85，P>0.05)。CTGF與CA19-9、CA125顯著正相關(r值分別為0.387、0.412，均P<0.05)，與CEA未見顯著相關性(r=0.97，P>0.05)，見表3。

表 3Cyr61及CTGF與腫瘤標志物相關性分析

Table 3 Correlation analysis of Cry61 and CTGF with tumor markers

項目CEACA19-9CA125Cyr61r0.850.3420.367P>0.05<0.05<0.05CTGFr0.970.3870.412P>0.05<0.05<0.05

3討論

3.1子宮內膜癌的發生及相關預測因子

子宮內膜癌是我國最常見的女性生殖系統惡性腫瘤之一，由于子宮內膜癌的早期階段通常沒有典型癥狀，導致部分患者診斷被延誤，因而具有較高的晚期轉移率及死亡率[3]。Cyp61及CTGF是CNN家族的兩個重要成員，其生物學功能主要表現在調節細胞增殖，參與腫瘤新生血管形成并促進腫瘤細胞增殖等方面[4]，但該類因子在子宮內膜癌進展中的作用尚未明確。腫瘤標志物是惡性腫瘤的發生和發展過程中由腫瘤細胞合成分泌到體液或組織中的一類物質[5]，其中CEA是一種酸性糖蛋白，CA125是一種糖蛋白性腫瘤相關抗原，CA19-9是一種類粘蛋白的糖蛋白成分，其中CA19-9及CEA被認為是反映女性生殖系統進展的重要標志物，在臨床上獲得廣泛應用。

3.2高半胱氨酸蛋白61及結締組織生長因子與子宮內膜癌進展關系

由本研究可以看出，隨著子宮內膜癌的進展，Cyr61、CTGF水平逐漸升高，提示該因子是反映子宮內膜癌進展的

重要因素，同時CA19-9、CA125亦出現顯著升高。CTGF是高度保守狀態下CCN多肽家族的成員之一，具有絲裂原性和趨化性的因子，可誘導成纖維細胞增殖及刺激ECM的分泌。另外，CTGF可通過影響細胞周期參與腫瘤的發展過程，即調控細胞周期素A的表達，導致其水平升高，加速腫瘤細胞由G1期進入S期，促進腫瘤細胞的無限增殖；CTGF具有較強抗凋亡能力，該過程可通過下調caspase-3活性，阻斷腫瘤細胞凋亡的過程，加速腫瘤的進展[6]。Cyr61生物學功能較為復雜，主要參與腫瘤發生、侵襲及轉移。針對Cyr61的研究表明，Cyr61在結腸癌等消化道腫瘤中參與多種信號轉導通路，包括上調并與細胞膜上配體結合，強化整聯蛋白偶聯激酶(integrin-linked kinase，LK)活性[7]，進而激活Wnt/β-catenin信號通路，加速結腸癌發生與轉移。另一方面，Cyr61是參與腫瘤新生血管形成的重要因子，如上調VEGF及其受體VEGFR表達，促進血管內皮細胞的增殖，并激活下游靶基因調節新生血管形成[8]。分析Cyr61及CTGF與腫瘤標志物相關性發現，Cyr61與CA19-9、CA125顯著正相關(均P<0.05)，CTGF與CA19-9、CA125顯著正相關(均P<0.05)。針對常規腫瘤標志物的研究表明，CA125 、CA19-9等腫瘤標志物的聯合檢測，有助于明確胃癌等腫瘤的腹膜轉移[9]，其中CA125是反映腹膜轉移及治療后復發轉移的重要指標[10]。由此可以看出，Cyr61、CTGF參與的腫瘤發生及侵襲、新生血管形成等過程與常規腫瘤標志物存在一定關系，該過程可能以Cyr61、CTGF水平失調為啟動因子，引起下游細胞外基質合成及分解失調等病理生理過程發生，進而加速腫瘤進展與轉移[11]。

綜上所述，Cyr61及CTGF與子宮內膜癌腫瘤標志物等指標具有較好的相關性，是反映子宮內膜癌惡性程度及侵襲能力的重要指標，在反應子宮內膜癌發生及進展的病理生理過程等方面具有重要意義。

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[專業責任編輯：安瑞芳]

Correlation analysis of serum Cyr61 and CTGF with tumor marker in endometrial cancer patients at different stage

DI Chun-yan, GUO Han-zhu

(Department of Gynecology and Obstetrics, Bailang Branch, People's Hospital of Shiyan City, Hubei Shiyan 420300, China)

2015-03-25

狄春燕(1975-)，女，主治醫師，主要從事婦產科臨床工作。

郭含珠，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.027

R737.33

A

1673-5293(2016)08-0985-02