宮頸微小浸潤癌IA1期66例診治分析及文獻復習

鄭靜潔 ，陳慧君，朱　華，周　凱

(溫州醫科大學附屬第一醫院婦科，浙江 溫州 325000)

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宮頸微小浸潤癌IA1期66例診治分析及文獻復習

鄭靜潔 ，陳慧君，朱華，周凱

(溫州醫科大學附屬第一醫院婦科，浙江 溫州 325000)

目的評估錐切術在宮頸微小浸潤癌IA1期的診斷及保守治療中的應用價值，并通過復習文獻探討宮頸微小浸潤癌IA1期的診治規范。方法回顧性分析2009年至2014年于溫州醫科大學附屬第一醫院病理診斷為宮頸微小浸潤癌IA1期的66例患者的臨床診治經過，比較錐切術與宮頸活檢的病理診斷差別以及不同手術方案的優缺點。結果①66例宮頸微小浸潤癌IA1期患者中，僅26例(39.4%)經陰道鏡活檢診斷為不排除早期浸潤癌，高達60.6%的宮頸微小浸潤癌IA1期患者被陰道鏡活檢診斷為CIN Ⅲ甚至更低級別；②66例患者中有49例先行宮頸錐切術，其中有2例因切緣陽性接受了第二次手術(1例行再次錐切，另1例行宮頸根治性切除術)，其余切緣陰性者中有8例年輕、隨訪條件好且要求保留子宮或有生育要求者選擇嚴密隨訪，其余無生育要求的39例患者接受全子宮切除術，除5例患者失訪外，其余患者術后復查TCT和(或)HPV分型或陰道鏡均無復發證據；③49例宮頸錐切術患者中有8例術中送冰凍病理檢查，結果回報確診或可疑宮頸微小浸潤癌IA1期的準確率為87.5%。結論宮頸微小浸潤癌IA1期需通過宮頸錐切后病理確診；年輕、隨訪條件好、有生育要求或強烈要求保留子宮的宮頸癌IA1期患者若錐切切緣陰性可考慮密切隨訪，若切緣陽性者可考慮再次錐切或行宮頸根治性切除術，年齡>45歲，已完成生育者建議行全子宮切除是合理的手術選擇。另外，錐切術中冰凍病理檢查的價值仍需要大樣本進一步探究。

宮頸錐切術；宮頸微小浸潤癌；宮頸上皮內瘤變；臨床價值

宮頸癌仍是女性生殖道最常見的惡性腫瘤之一，我國每年新發病例約13.15萬，占全球宮頸癌新發病例總數的四分之一。[1]。近年來隨著宮頸癌前三階梯篩查技術的規范化開展，宮頸上皮內瘤變(cervix intraepithelial neoplasia, CIN)及宮頸微小浸潤癌(microinvasive cervical cancer, MICA)的檢出率逐漸升高，且宮頸癌發病呈年輕化的趨勢[2]。有關宮頸微小浸潤癌IA1期的診治規范，雖有FIGO 2009指南[3]，但臨床實際診治情況仍存在偏頗。根據患者個體情況差異選擇不同的治療方案對預后的影響很大。因此，如何及時并準確診斷宮頸微小浸潤癌IA1期以及如何合理選擇手術方式是婦科醫生面臨的新挑戰。本文通過回顧性分析66例宮頸微小浸潤癌IA1期患者的臨床資料及病理特點，探討宮頸錐切術在宮頸微小浸潤癌IA1期診斷及治療中的價值，并提出宮頸癌IA1期的簡明處理思路。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究收集自2009年1月至2014年4月溫州醫科大學附屬第一醫院婦科經手術病理檢查確診為宮頸微小浸潤鱗癌IA1期(間質浸潤深度≤3mm，水平擴散≤7mm)的66例患者的臨床和病理資料，回顧性分析其診斷方式及手術方式。本組資料中患者年齡24～79歲，平均45±11.19歲，妊娠次數0～8次(中位數3次)，分娩次數0～8次(中位數2次)，未生育2例。

1.2方法

1.2.1診斷標準

參照FIGO 2009宮頸癌臨床分期診斷標準。所有66例患者均接受了陰道鏡下宮頸活檢并將標本送病理檢查，其中17例患者活檢病理結果出來后直接行子宮切除術，其余49例則先行宮頸錐切術(包括冷刀錐切或LEEP錐切術)。同一病例，若宮頸活檢、宮頸錐切或子宮切除標本的病檢結果不符，最后診斷以最高級別為準。

1.2.2治療方式

①宮頸錐切術：切除范圍包括宮頸碘不著色區外0.5cm處，錐深2.0～2.5cm，疑有宮頸管病變者同時行宮頸管搔刮。錐切標本統一12點標記后送病檢。LEEP錐切術標本分為宮頸組織、宮頸管組織及內口組織送病理；②錐切術后處理方法：錐切術后病理報告為早浸癌或病灶為多灶性或宮頸管累及，或年齡超過45歲結合患者意愿，再行子宮切除術；③子宮切除術：包括筋膜外全子宮切除術、次廣泛子宮切除術和廣泛子宮切除術±雙附件切除術。

1.2.3隨訪內容及方法

所有患者均接受了自手術后3個月起的定期門診隨訪，2年內每半年1次，2年后每1年1次，頻率可根據前次隨訪結果及患者隨訪條件作適當調整。隨訪時間截止為2015年6月30日。隨訪時行常規婦科檢查、宮頸液基細胞學檢查，部分患者行HPV DNA分型檢測，必要時行陰道鏡檢和(或)宮頸活檢以確定是否復發。

2結果

2.1陰道鏡下宮頸活檢的病理診斷結果

66例患者均在本院婦科門診行陰道鏡下宮頸活檢，病理結果包括確診為IA1期宮頸癌11例，懷疑早期浸潤癌15例，CIN Ⅲ 34例， CIN Ⅱ 6例。66例患者中，陰道鏡下宮頸活檢病理符合率僅39.4%(26/66)，高達51.5%(34/66)的IA1期宮頸癌患者被診斷為CINⅢ級，更有9.1%(6/66)的患者被診斷為CIN Ⅱ級(見圖1)。

圖1陰道鏡下宮頸活檢的病理學診斷分析圖

Fig.1Pathological diagnosis of cervical colposcopic biopsy

2.2陰道鏡宮頸活檢后直接行子宮切除手術的情況分析

66例患者中17例患者在宮頸活檢病理結果得出后直接行子宮切除術。其中行筋膜外子宮全切術共9例，包括1例術前宮頸活檢病理診斷為CINⅡ級因絕經多年且患者強烈要求切除子宮者，3例活檢結果為CINⅢ級要求切除子宮以及5例確診或可疑早浸癌患者；8例活檢病理結果為確診或可疑早浸癌患者中有2例接受了次廣泛子宮切除術，6例接受了廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃術(其中1例為腹腔鏡下廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃術)，見表1。17例患者術后最終病理診斷均為宮頸微小浸潤鱗癌IA1期，切緣均陰性，行盆腔淋巴結清掃者術后病理回報均陰性。由此可見，4例患者行宮頸活檢診斷為CIN Ⅱ～Ⅲ級后直接行子宮切除術后病理升級為宮頸微小浸潤癌I A1期。

表117例陰道鏡活檢后直接行子宮切除的病例(n)Table 1 17 cases of direct hysterectomy after colposcopy biopsy(n)

陰道鏡活檢例數子宮全切術次廣泛子宮切除術廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃術CINⅡ1100CINⅢ3300可疑早浸6411IA17115總數17926

2.3宮頸錐切手術情況及術后處理方式

66例宮頸微小浸潤癌IA1期患者中49例首先行宮頸錐切術，其中包括冷刀錐切術41例，行LEEP錐切術8例。有2例患者切緣陽性但有生育要求，故1例行再次宮頸錐切術(術后病檢殘存CINⅡ，且切緣陰性)，另1例于外院行保留生育功能的宮頸根治性切除術(病檢未發現殘留病灶)。余47例患者錐切切緣均陰性，其中8例年輕、隨訪條件好且要求保留子宮的患者接受密切隨訪，39例年齡在45歲以上、無生育要求的患者接受了二次手術治療，其中行筋膜外全子宮切除±雙附件切除術36例(14例為腹腔鏡輔助下陰式子宮全切術)，行次廣泛子宮切除±雙附件切除術2例，行廣泛子宮切除+雙附件切除術1例，見表2。

綜合本組病例，我們認為晚期甲狀腺癌需盡量保留1～2枚甲狀旁腺，以保證術后甲狀旁腺功能正常。目前還可以使用納米碳負顯影，或者術中甲狀旁腺檢測，但是對于累及喉氣管和食管的晚期腫瘤，實現的可能性不大，此種情況下以保護對側遠離腫瘤的甲狀旁腺為首要任務。

表249例宮頸癌IA1期患者行宮頸錐切術后的再次臨床處理方式

Table 2Second clinical treatments after cervical conization for 49 cases of IA1 stage of cervical cancer

錐切術后處理方式例數(n)百分比(%)切緣陽性24.08再次錐切術12.04根治性宮頸切除術12.04切緣陰性4795.92保留子宮嚴密隨訪816.33子宮切除術3979.59筋膜外子宮全切術±雙附件切除術3673.47次廣泛子宮切除術±雙附件切除術24.08廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃術±雙附件切除術12.04淋巴結(+)00淋巴結(-)12.04

2.4術中冰凍病理切片與普通石蠟切片的結果比較

49例行宮頸錐切術的患者中，8例患者無生育需求且要求切除子宮，故在行計劃性子宮切除術之前先行宮頸錐切術，標本術中送冰凍病理，4例術中回報確診宮頸微小浸潤鱗癌IA1期，3例回報宮頸可疑早浸癌，1例回報CIN Ⅲ，排除進一步浸潤癌后遂行全子宮切除術。與術后石蠟病理相比較得出錐切標本術中冰凍病檢確診或可疑早浸癌的準確率為87.5%。余41例經術后普通石蠟病理結果診斷為宮頸微小浸潤鱗癌IA1期，其中31例患者在錐切術后1個月后再次入院行子宮切除術，1例行再次錐切術，另有1例行宮頸根治性切除術；其余8例年輕且要求保留子宮的患者接受婦科門診密切隨訪。

2.5隨訪結果

10例保留子宮的患者中，平均隨訪29個月(15～64個月)，復查TCT和(或)HPV分型和(或)陰道鏡均陰性，其中1例錐切術后1年自然受孕，足月剖宮產分娩一活嬰。

56例切除子宮的宮頸微小浸潤鱗癌IA1期患者中，5例術后3個月后失訪，其余平均隨訪時間為21.5個月(3～64個月)，復查陰道殘端細胞學正常，無復發證據。

3討論

3.1宮頸錐切術對宮頸微小浸潤癌IA1期的確診價值

隨著宮頸癌前篩查的普及，越來越多的年輕女性被診斷出MICA，并得到了及時治療。因MICA具有發病年齡輕、病變早期、患者有生育要求等特點，使其診治方案偏向多元化、個體化，已逐漸成為國內外婦科腫瘤醫生的關注熱點。目前的研究認為對宮頸疾病的診斷仍應遵循“三階梯”原則，即依次行宮頸細胞學檢測、陰道鏡檢查及組織病理學檢查[4]。陰道鏡下宮頸組織活檢具有取材較方便、損傷較小等優點，對宮頸病變診斷的正確率明顯高于宮頸細胞學，曾一度被認為與宮頸錐切結果無明顯差異而被廣泛推廣及應用，甚至認為可以取代錐切手術。然而，近年來越來越多的研究發現二者存在不同之處。由于點狀活檢取材少而表淺，有時無法判斷浸潤深度，而且當病灶位于宮頸管時，盡管可行宮頸管搔刮，但深度有限，易遺漏深部病變。本研究結果顯示66例最終病理確診為MICA IA1期患者中，僅26例(39.4%)來源于陰道鏡診斷為不排除早期浸潤癌，而有34例被陰道鏡活檢診斷為CIN III甚至更低級別(CIN II，6例)，漏診率高達60.6%。由此可見，僅憑陰道鏡下宮頸多點活檢的病理結果容易造成部分MICA IA1期被漏診。而宮頸錐切可切除整個鱗柱交接部，深度可達整個宮頸管，故可提供完整的宮頸標本，其病理檢查可對宮頸病變作出全面的診斷，已成為診斷MICA的金標準。尤其針對MICA IA1期，正確診斷其浸潤深度，并根據患者個體情況差異選擇個體化的治療方案對患者預后的影響很大。Meirovitz等[5]的研究甚至認為TCT檢查結果為HGSIL(高度鱗狀上皮內瘤變)相當于活檢病理的高級別病變，建議TCT細胞學檢查提示為HGSIL時可跳過宮頸活檢直接行宮頸錐切，省略活檢步驟可縮短治療時間、減輕患者焦慮及醫療費用支出，且無顯著過度治療或增加副作用之嫌。本研究發現17例患者在宮頸活檢病理提示CIN Ⅱ～Ⅲ級、確診或可疑早浸后直接行子宮切除術，最后子宮病理確診為宮頸微小浸潤癌IA1期，顯然此類治療方案是欠規范的，因為活檢難以判斷深度及寬度，無法準確把握手術切除范圍，貿然行子宮切除，若病理回報仍為CIN Ⅱ～Ⅲ級，有過度治療之詬病，若病理回報大于IA1期浸潤范圍，則可能因手術范圍不足而需再次手術。綜上，當活檢病理提示CIN Ⅱ～Ⅲ級、確診或可疑早浸時，應先行宮頸錐切術進一步確診后再考慮進一步治療方案。

MICA的治療包括手術、放療、化療及綜合治療。因MICA IA1期的發病年齡日趨年輕化，廣大年輕患者迫切渴望保留生育功能的治療方案。幾十年里，MICA IA1期保留生育功能的手術治療一直是婦科領域的研究及討論熱點，手術方式包括宮頸冷刀錐切、宮頸根治性切除術+盆腔淋巴結清掃術等。不同手術方式的選擇主要取決于病理診斷間質浸潤的深度及寬度、脈管浸潤與否以及腫瘤大小[6]。有文獻報道MICA患者行宮頸根治性切除術后僅63%左右可妊娠至接近足月，且多數需行剖宮產終止妊娠[7]。除此之外，宮頸根治性切除術后易引起宮頸狹窄而需要麻醉下擴張宮頸，還存在深度性交困難、陰道白帶異常增多、復發性念珠菌外陰陰道炎等風險。而宮頸錐切術損傷較小、術中出血少，且術后并發癥明顯少于宮頸根治性切除術，術后妊娠結局優于后者，術后患者可擁有較理想的性生活質量[8]。至于宮頸錐切術在治療MICA IA1期中的安全性及有效性仍是目前國內外研究的熱點。Papakonstantinou等[9]的研究認為宮頸錐切術可應用于MICA IA1期的初始治療，完整的切除病灶是預后良好的決定性因素，宮頸管內切緣陽性是MICA復發及持續存在的高危因素，如果內切緣陽性(包括殘留微小浸潤癌、CIN Ⅱ或CIN Ⅲ級)，建議行全子宮切除，若患者年輕、有強烈的生育要求并要求保留子宮，可考慮再次行宮頸錐切術，但必須充分告知術后仍有殘留、復發CIN甚至浸潤癌的可能[9-10]。另外，與初次錐切相比，再次錐切可能增加2～3倍早產風險[11]。而最新的回顧性研究結果顯示錐切內切緣陽性與后續全子宮切除標本陽性殘留病灶關系密切，提示錐切內切緣陽性者需進一步治療，而即使在錐切內切緣陰性的患者中，約27.4%的患者在后續全子宮切除標本中仍找到CIN甚至微小浸潤癌病灶，故該研究認為MICA IA1期患者行錐切保守治療時需術前充分評估并獲得書面知情同意，錐切術后即使切緣陰性，也需嚴密隨訪[12]。本研究中10例行宮頸錐切術后未切除子宮的患者中，有2例因切緣陽性接受了第二次手術治療(1例再次錐切，1例宮頸根治性切除)，至今為止，10例患者均定期復查TCT和(或)HPV分型均陰性，其中1例自然受孕至足月分娩。綜上所述，對于年輕(<45歲、有生育要求、隨訪條件好的MICA IA1期患者，宮頸錐切術可作為保留生育功能的手術選擇[13]，若宮頸管內切緣陽性，應建議患者再次手術治療，有生育要求或強烈要求保留子宮者可再次行宮頸錐切術或宮頸根治性切除術，術后嚴密隨訪；無生育要求的高齡婦女可考慮行全子宮切除術。

3.3宮頸微小浸潤癌IA1期子宮切除手術范圍的選擇

本研究結果顯示子宮全切除術后的子宮切緣均陰性，術后隨訪均未出現病變復發的證據，提示對于宮頸微小浸潤鱗癌IA1期而言，全子宮切除是足夠的，沒有必要行次廣泛或廣泛子宮切除術。另外，多數MICA IA1期腫瘤浸潤淺，很少累及脈管及盆腔淋巴結，有報道淋巴結轉移率約為0.1%到0.8%之間，也有報道為1.5%至4.2%。本研究中66例患者中行淋巴結清掃術共7例，病檢結果均無淋巴結轉移，提示淋巴結清掃術對于宮頸癌IA1期可能是沒有必要的，但也可能與本研究病例及手術例數較少有關。因此，對于無生育要求的育齡婦女(≥45歲)及絕經期患者，全子宮切除術是合適的術式選擇。

3.4術中冰凍切片在疑似宮頸早期浸潤癌中的指導價值

對于宮頸錐切術后確定為MICA IA1期且要求切除子宮的患者，再次行子宮切除的時機仍存在爭議。原則上，宮頸錐切術后普通石蠟病理確診為MICA IA1期，患者無生育要求，考慮行第二次手術切除全子宮。然而，常規石蠟病理需要較長時間，患者需再次辦理入院手續、再次經歷麻醉手術，增加了患者的醫療費用，加重了患者的焦慮，也給醫生及時制定診療計劃帶來了不便。術中冰凍切片的普及，為醫生作出即刻決定提供了依據。 對于無生育要求，計劃行全子宮切除者，術中錐切標本送冰凍病理，確診為MICA IA1期后，可同時行全子宮切除術，一次手術即可完成MICA IA1期患者的診治，節省了時間和費用，另外避免了患者失訪[14]。然而，術中冰凍病理亦存在未能確診、漏診、誤診等不足，其臨床應用仍受到限制。

近半個世紀以來的研究發現宮頸癌術中冰凍切片病理與常規石蠟病理的符合率約75%～100%[15-16]，然而宮頸錐切標本送冰凍切片病理在MICA IA1期中的應用價值仍存在爭議。Martinelli 等[17]的觀察性研究中，就判斷浸潤深度而言，錐切標本冰凍病理與石蠟病理的符合率為95.4%-100%，結果提示仍存在部分錐切標本通過冰凍病理無法準確判斷浸潤深度。本研究中有8例患者的錐切標本送術中冰凍病理(4例回報確診IA1期，3例回報可疑早浸癌，1例回報CIN III)，其準確率為87.5%。

由于術中冰凍病理的漏診及誤診將直接影響手術范圍及患者的預后，且目前術中冰凍切片尚未做到100%的準確性，故婦科及病理科醫生仍不斷致力于如何進一步評估并提高術中冰凍切片的準確性。有研究認為冰凍切片病理的診斷可靠性主要取決于切片的質量以及快速病檢的時間，建議錐切前先行醋白和碘試驗，術中避免過分鉗夾宮頸潰瘍處以提高取材的精確性[18]。最近的研究還發現在肉眼可見的病灶中取材可提高切片的確診率，降低漏診及誤診率,另外，橫向取材結合縱向取材切片可更準確評估子宮頸管內腫瘤的浸潤程度，故提出在肉眼可見的病灶處多點縱向及橫向取材是提高準確率的可行方法[19]。最后，經驗豐富的病理科醫生以及先進的制片儀器[20]，與臨床醫生的充分溝通是提高術中冰凍準確性不可或缺的重要因素。

冰凍切片因其快速、可信、性價比高常被應用于宮頸錐切術中，然而冰凍病理確實存在未能確診、漏診、誤診等風險，而這些風險有可能導致不合理的治療策略。綜上，筆者個人認為在積極提高病理醫師對錐切冰凍標本的閱片能力及加強病理與臨床醫師相互溝通的基礎上，通過術前充分告知患者及家屬冰凍病理的誤診、漏診等局限性并獲得書面知情同意后，可在年齡≥45歲且無生育要求同意切除子宮的患者中開展錐切術后標本送冰凍病理，若術中回報確診宮頸微小浸潤癌IA1期則同時行全子宮切除術。

綜上所述，MICA IA1期需通過宮頸錐切后病理確診；年輕、隨訪條件好、有生育要求或強烈要求保留子宮的MICA IA1期患者若錐切切緣陰性可考慮密切隨訪，若切緣陽性者可考慮再次錐切或行宮頸根治性切除。年齡>45歲、已完成生育者在通過術前充分告冰凍病理的誤診、漏診等局限性并獲得書面知情同意后，可先行錐切術后標本送冰凍病理，若術中回報確診MICA IA1期則同時行全子宮切除術。當然，限于本研究入組樣本量偏小，可能存在相應偏移和混雜因素，關于錐切標本術中冰凍病理在MICA IA1期術中的應用仍需進一步大樣本研究及探討。

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[專業責任編輯：張冠軍]

Diagnosis and treatment of 66 cases of stage IA1 of cervical microinvasive carcinoma and literature review

ZHENG Jing-jie, CHEN Hui-jun, ZHU Hua,ZHOU Kai

(Department of Gynecology, First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Zhejiang Wenzhou 325000, China)

Objective To evaluate the application value of conization in the diagnosis and conservative treatment of stage IA1 of cervical microinvasive carcinoma so as to discuss guidelines of diagnosis and treatment by following a review of relative literatures. Methods A retrospective analysis was conducted on 66 cases of stage IA1 of cervical microinvasive carcinoma by pathological diagnosis, who were diagnosed from 2009 to 2014 in the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, and then data were collected to compare the pathological diagnosis as well as the strength and weakness of different operation schemes. Results Among 66 cases of IA1 stage of cervical microinvasive carcinoma, only 26 cases (39.4%) were diagnosed as included early invasive carcinoma by colposcopic biopsy, and up to 60.6% cases were diagnosed as CIN III or even lower levels by colposcopic biopsy. Among the total 66 cases, 49 cases accepted cervical conization surgery, including two cases undergoing a second surgery for positive margins (one case accepted conization again, and the other accepted radical trachelectomy), and 8 cases of young patients with good follow-up conditions and requiring the remaining uterus and desire of future fertility were followed up closely. The remaining 39 patients without reproductive requirements received total hysterectomy. Except five patients who were lost in follow-up, the remaining patients showed no evidence of recurrence after review of TCT and (or) HPV tests or colposcopy. Eight of 49 patients with cervical conization accepted frozen section during surgery and postoperative pathological examination, indicating the accuracy rate of the confirmed or suspected stage IA1 of cervical microinvasive was 87.5%. Conclusion Patients with IA1 stage of cervical microinvasive carcinoma should require pathological confirm after cervical conization. For young patients with good follow-up conditions and fertility requirements can be closely followed up if the negative margin of cone incisura presents. For the patients with positive margin of cone incisurea, conization for a second time and radical trachelectomy serve as important considerations. Total hysterectomy surgery is a reasonable choice for elder women (>45 years old) after delivery. Besides, the value of frozen section during conization still deserves further explorations with larger samples.

cervical conization; cervical microinvasive carcinoma; cervix intraepithelial neoplasia (CIN); clinical value

2016-03-13

鄭靜潔(1987-)，女，主治醫師，博士，主要從事婦科疾病的臨床診治工作。

周凱，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.028

R737.33

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1673-5293(2016)08-0987-05