達菲林聯合腹腔鏡術治療子宮內膜異位癥對VEGF，Ang-2和Tie-2水平的影響

王　丹 ，李懷芳

(1.上海市第八人民醫院婦產科，上海200235，2.同濟大學附屬同濟醫院婦產科，上海200065)

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達菲林聯合腹腔鏡術治療子宮內膜異位癥對VEGF，Ang-2和Tie-2水平的影響

王丹1，李懷芳2

(1.上海市第八人民醫院婦產科，上海200235，2.同濟大學附屬同濟醫院婦產科，上海200065)

目的比較達菲林和米非司酮治療腹腔鏡術后子宮內膜異位癥(EMs)的療效，及其對性激素，血管內皮生長因子(VEGF)，血管生成素(Ang)-2和血管生成素受體(Tie)-2水平的影響。方法選擇2011年1月至2015年6月在上海市第八人民醫院婦產科行腹腔鏡下治療并經病理證實EMs的患者90例，按照術后予以不同藥物治療分為觀察組(予以達菲林治療)和對照組(予以米非司酮治療)，每組各45例。觀察兩組的療效，治療前后盆腔包塊大小、EHP-5評分、痛經評分、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、VEGF、Ang-2和Tie-2水平的變化，及其治療后的不良反應。結果觀察組的總有效率為91.11%，明顯高于對照組的71.11%，差異有統計學意義(χ2=4.641，P<0.05)。治療前兩組的盆腔包塊大小、EHP-5評分、痛經評分、E2、LH、FSH、VEGF、Ang-2和Tie-2水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低，而觀察組較對照組降低更為明顯(t包塊大小=12.925，tEHP-5評分=12.842，t痛經評分=23.722，tE2=9.986，tLH=6.660，tFSH=3.321，tVEGF=8.819，tAng-2=4.921和tTie-2=5.807，均P<0.01)。觀察組患者的痤瘡，胃腸道反應，體重增加，圍絕經期癥狀和潮熱發生率明顯高于對照組(χ2值分別為4.381、4.270、4.602、32.805、4.641，均P<0.05)，兩組肝功能異常發生率差異無統計學意義(χ2=0.113，P>0.05)。結論達菲林治療EMs腹腔鏡術后的療效顯著優于米非司酮，其機理可能與降低機體的性激素水平和血管生成調節因子相關，但在不良反應方面較米非司酮明顯。

子宮內膜異位癥；手術治療；達菲林；血管內皮生長因子

[Key words]endometriosis (EMs); surgical treatment; diphereline; vascular endothelial growth factor (VEGF)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)是婦科的常見病，并且近年來發病率具有升高的趨勢，患者常常具有腹痛和不孕等癥狀，嚴重影響婦女的健康和生活質量。目前腹腔鏡下EMs手術治療已經成為首選的治療方式和金標準[1]，然而該術式是減滅性，并非根治性的，加上大多數患者均要求保留卵巢甾體激素的分泌功能，因而殘存的EMs極易復發，1年內復發率高達19%，故藥物治療已成為術后治療的重要方式[2]。達菲林是人工合成的十肽促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物，與GnRH結構十分類似，具有結構穩定，藥效高，毒副作用小等優點，可以抑制促性腺激素的分泌，從而達到治療EMs的目的[3]。內膜血管生長紊亂和血管過度生長是EMs發生發展的關鍵，血管發生發展過程中受到促血管生長因子的調控，常見的有血管生長因子(VEGF)和血管生成素(Ang)及其受體如血管生成素受體(Tie)的調節。本組研究采用達菲林與米非司酮治療子宮內膜異位癥(EMs)腹腔鏡術后的療效比較，觀察對VEGF，Ang-2和Tie-2水平的影響，現報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選擇2011年1月至2015年6月在上海市第八人民醫院婦產科行腹腔鏡下治療并經病理證實EMs的患者90例。按照術后予以不同藥物治療分為觀察組和對照組，每組各45例。納入標準：美國生育協會(AFS)分期標準為Ⅲ～Ⅳ期；均無高血壓，糖尿病和心臟病；術前3月內未服激素類藥物；無心肝腎等重要臟器功能不全。排除：患者有急性慢性感染性疾病；惡性腫瘤；子宮肌瘤和子宮腺肌病；不愿意參與本研究的患者。其中觀察組，平均年齡35.15±4.65(18～50)歲，病程2.87±0.46(1～5)年，體質量指數(BMI)25.64±5.18kg/m2，r-AFS分期Ⅲ期31例，Ⅳ期14例；對照組平均年齡35.34±5.17(18～50)歲，病程2.79±0.61(1～5)年，BMI為25.17±4.67kg/m2，r-AFS分期Ⅲ期33例，Ⅳ期12例。兩組在年齡、病程、BMI和r-AFS分期差異無統計學意義，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法

腹腔鏡下EMs術：兩組均行腹腔鏡下EMs治療，均行4孔法，行盆腔EMs病灶除去術，并對于不孕癥患者行輸卵管造影。觀察組予以在月經來潮第一天注射達菲林，1支/次，每4周注射1次，持續6個月。對照組予以米非司酮12.5mg/d，每天1次，持續6個月。

1.2.2療效判定

顯效：癥狀體征完全消失，B超檢查盆腔腫塊完全消失，血液學指標恢復正常；有效：癥狀和體征明顯緩解，B超未發現盆腔明顯包塊，血液指標明顯改善；無效：癥狀和體征無改善甚至加重，B超發現盆腔可見包塊，血液指標無明顯改善。

1.2.3 EHP-5評分和痛經評分

EHP-5評分是對EMs患者生存質量量表進行簡化形成的，其中主要包塊5個主要條目的問卷，主要包塊軀體疼痛，情感，角色，社會功能和自我印象5個領域進行評分，每個領域0～100分，得出平均分，得分越高狀態也就越差。

痛經評分：采用視覺模擬評分法對患者進行評分，0分：疼痛徹底消失；1分：痛經對患者的工作有一定的影響；痛經導致患者臥床為2分；痛經導致喪失工作能力為3分。評分越高，疼痛程度越高。

1.2.4血液標本的抽取和指標的檢測

入院第1天各組和治療后6月后抽取空腹血液2～3mL，以轉速為3 000轉/min，離心半徑為10cm，離心20min，分離血清，并保存于-70℃的冰箱中待測。采用酶聯免疫法測定雌二醇(E2)，促黃體生成素(LH)，卵泡刺激素(FSH)，VEGF，Ang-2和Tie-2體采用Freedom Evolyzer 2150型全自動酶標儀，操作按照試劑盒進行操作。試劑盒均購自美國R&D公司。

1.2.5觀察指標

觀察兩組的療效，治療前后盆腔包塊大小，EHP-5評分，痛經評分，E2，LH，FSH，VEGF，Ang-2和Tie-2水平的變化，及其治療后的不良反應。

1.3統計學方法

2結果

2.1兩組療效的比較

從表1可知觀察組的總有效率為91.11%，明顯高于對照組的71.11%，差異有統計學意義(χ2=4.641，P<0.05)。

表1兩組療效比較(n)Table 1 Comparison of therapeutic efficacy between two groups(n)

組別例數有效顯效無效總有效率(%)觀察組452021491.11對照組4517151371.11

2.2兩組治療前后盆腔包塊大小，EHP-5評分和痛經評分的比較

從表2可知，治療前兩組的盆腔包塊大小，EHP-5評分和痛經評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組的降低水平更為明顯(P<0.01)。

組別例數(n) 盆腔包塊大小(cm3) EHP-5評分(分) 痛經評分(分) 治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組4541.58±7.1513.45±2.57a76.32±6.5128.37±4.64a2.12±0.150.43±0.08a對照組4542.06±8.1623.67±4.64a75.82±7.1942.83±5.96a2.09±0.160.94±0.12at0.29712.9250.34612.8420.91723.722P0.7670.0000.7300.0000.3610.000

注：與治療前比較，aP<0.01。

2.3兩組治療前后女性激素水平的變化

從表3可知，兩組治療前的E2，LH和FSH水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組降低水平更為明顯(P<0.01)。

表3　　兩組治療前后女性激素水平的變化±S)

注：與治療前比較，aP<0.01。

2.4兩組治療前后血管生長因子，血管生成素-2和血管生成素受體-2水平的變化

從表4可知，兩組治療前的VEGF，Ang-2和Tie-2水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組的降低水平較對照組更為明顯(P<0.01)。

表4　　兩組治療前后VEGF，Ang-2和Tie-2水平的變化

注：與治療前比較，aP<0.01。

2.5兩組不良反應的比較

從表5可知，觀察組的痤瘡4.381，胃腸道反應4.270，體重增加4.602，圍絕經期癥狀32.805和潮熱4.641發生率明顯高于對照組(P<0.05)，兩組肝功能異常發生率差異無統計學意義(χ2=0.113，P>0.05)。

表5　　兩組不良反應的比較[n(%)]

3 討論

3.1達菲林治療腹腔鏡術后子宮內膜異位癥的療效及其機制

EMs首選的治療方式是腹腔鏡下的EMs治療，其目的是清除或者減少病灶，控制或者緩解疼痛，預防和減少復發的可能，為非治愈性的，只是病灶殲滅性的。這些與大多數患者處于育齡期，需要保留卵巢功能，故保存了卵巢激素的分泌。而手術僅對肉眼能識別，對于顯微鏡下才能識別的和隱匿性的EMs病灶是無法去除的，故手術后需要用藥進一步鞏固治療，用藥的目的是抑制病情的進一步發展，鞏固手術治療的效果。本組研究表明達菲林治療腹腔鏡術后EMs的療效明顯優于米非司酮，與文獻報道結果一致[4]，本組研究還發現達菲林對機體的E2，LH和FSH降低水平較米非司酮更為明顯。達菲林是人工合成的促性腺激素釋放激素(GnRH)，與GnRH具有結構相似性，對GnRH受體親和力更強，其對EMs的作用機理與長期使用達菲林后，具有對垂體相反的降調作用，使機體的FSH-LH-E2軸出現明顯的抑制，卵巢處于低雌激素水平和停經狀態，從而類似圍絕經期癥狀，最終導致雌激素依賴性的子宮內膜異位的病灶出現萎縮，從而達到治療的目的。本組研究表明達菲林治療的不良反應明顯多于米非司酮治療，主要表現為圍絕經期癥狀，潮熱，胃腸道反應和痤瘡等癥狀，這些癥狀可能與達菲林引起的類似圍絕經期癥狀有關，本組患者多數在用藥后2～3個月內添加小劑量的雌激素和孕激素，可以緩解癥狀，即臨床所謂的“反添加療法”[5]。其理論基礎是當E2水平保持在30～45ng/L時，對異位內膜不會促進生長，而能夠消除類似圍絕經期的癥狀[6]。故EMs患者手術后，接受達菲林治療能夠明顯提高療效，從而更好達到抑制病灶，減少復發等目的。

3.2達菲林對子宮內膜異位癥患者機體血管內皮生長因子、血管生成素和血管生成素受體水平的影響

現對EMs機理的研究中發現，VEGF與EMs發生發展具有重要的作用，機體的VEGF水平增高與內皮細胞上的特異性的受體結合后，通過酪氨酸激酶傳導通路，促進血管內皮細胞的增生，血管生成，增加血管的通透性，促進血漿蛋白滲透，導致高度血管化的基質形成，為EMs形成提高良好的基質。本組研究表明達菲林治療EMs術后的患者，機體的VEGF，Ang-2和Tie-2水平較米非司酮治療明顯降低，說明達菲林較米非司酮更好的療效與VEGF，Ang-2和Tie-2水平具有明顯的相關性。VEGF是一種特異性作用血管內皮的多功能細胞因子，具有促進內皮細胞增殖和血管生長的作用，是目前最為公認促進血管生長關鍵因子，該因子受到雌孕激素的調節。研究表明EMs患者機體的VEGF水平明顯高于正常對照組，并隨著病情嚴重程度的增加而增加[7-8]。Ang-2對血管的生成和局部微循環具有明顯的相關性，Ang-2單獨存在時，具有抑制新生血管的形成，促進血管退化和凋亡。當VEGF同時存在時，可導致血管保持可塑狀態，促進內皮細胞以出芽的方式新生血管，同時可以促進VEGF對內皮細胞血管的生成，促進血管的重構，促進新生血管長度的增加和毛細血管內皮細胞的增殖[9]。有研究表明EMs患者的子宮內膜Ang-2水平明顯高于對照組，說明高Ang-2水平EMs的子宮內膜更具有侵襲性和更易于種植[10]。Ang-2只有與內皮細胞上的Tie-2結合后，才能發揮生物學效應，而Tie-2在維持血管成熟和穩定方面具有重要作用，參與了內皮新生血管的形成過程。本組研究進一步說明達菲林可以通過降低機體的性激素水平從而降低VEGF水平，同時對機體的Ang-2和Tie-2水平具有明顯降低作用，從而達到抑制殘存EMs病灶的目的。

總之，達菲林輔助治療EMs腹腔鏡術后的療效顯著優于米非司酮，其機理可能與降低機體的性激素水平和血管生成調節因子相關，但在不良反應方面，使用達菲林較米非司酮明顯。

[1]李焱,張震宇,劉崇東.子宮內膜異位癥合并不孕患者腹腔鏡術后藥物治療妊娠結局分析[J]. 實用婦產科雜志,2015,31(1):53-56.

[2]於軍.達菲林聯合媽富隆治療重度子宮內膜異位癥療效及安全性分析[J].實用藥物與臨床,2013,16(12):1233-1235.

[3]丁金云,徐磊,宋瑞聰. 腹腔鏡術聯合達菲林治療中重度子宮內膜異位癥臨床效果觀察[J]. 實用預防醫學,2013,20(10):1239-1240.

[4]王洋,姜明霞,郭寧寧,等. 米非司酮、達菲林輔助腹腔鏡手術治療中重度子宮內膜異位癥療效觀察[J].山東醫藥,2011,51(30):54-55.

[5]胡曉軍,劉玉玲,黨群. 重度子宮內膜異位癥腹腔鏡術后應用GnRHa及反向添加療法的臨床效果[J].實用醫學雜志,2014(4):557-560.

[6]Barbieri M, Somigliana E, Oneda S,etal. Decidualized ovarian endometriosis in pregnancy: a challenging diagnostic entity[J].Hum Reprod,2009,24(8):1818-1824.

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[9]黃丹丹. VEGF、Ang-2、Tie-2在子宮內膜異位癥中的表達及相關性研究[J].疾病監測與控制,2014,8(12):740-742.

[10]馮艷,盧秀琴. VEGF、Ang-2和IL-1β在子宮內膜異位癥中的表達[J].山西醫科大學學報,2014,45(10):961-963.

[專業責任編輯：安瑞芳]

Effects of treatment of diphereline after laparoscopy surgery on levels of VEGF,Ang-2 and Tie-2 in patients with endometriosis

WANG Dan1, LI Huai-fang2

(1. Department of Obstetrics and Gynecology, Eighth People’s Hospital of Shanghai, Shanghai 200235, China;2. Department of Obstetrics and Gynecology,Tongji Hospital of Tongji University, Shanghai 200065, China)

Objective To compare the efficacy of diphereline and mifepristone in patients with endometriosis (EMs) after laparoscopic surgery and their impact on the levels of sex hormones, vascular endothelial growth factor (VEGF), angiopoietin (Ang) -2 and angiogenesis receptor (Tie) -2. Methods Ninety patients who underwent laparoscopic surgery in the Eighth People’s Hospital of Shanghai from January 2011 to June 2015 were pathologically confirmed with EMs and they were selected and divided into observation group (diphereline treatment) and control group (mifepristone treatment) according to different drug treatments with 45 cases in each group. Therapeutic efficacy, levels of pelvic mass size, EHP-5 score, dysmenorrhea score, E2, LH, FSH, VEGF, Ang-2 and Tie-2 before and after treatment as well as adverse reactions were observed in two groups. Results The total effective rate was 91.11% in the observation group, which was significantly higher than 71.11% in the control group, and the difference was statistically significant (χ2=4.641,P<0.05). The pelvic mass size, EHP-5 score, dysmenorrhea score, E2, LH, FSH, VEGF, Ang-2 and Tie-2 before treatment were not statistically different between two groups (P>0.05), while after the treatment, they were significantly lowered in two groups (P<0.01). More obvious decrease was found in the observation group compared to the control group (tvalue was 12.925, 12.842, 23.722, 9.986, 6.660, 3.321, 8.819, 4.921 and 5.807, respectively, allP<0.01). The incidences of acne, gastrointestinal reactions, weight gain, perimenopausal symptoms and hot flashes in the observation group were significantly higher than those in the control group (χ2value was 4.381, 4.270, 4.602, 32.805 and 4.641, respectively, allP<0.05). The incidence of abnormal liver function showed no significant difference between two groups (χ2=0.113,P>0.05). Conclusion The efficacy of diphereline is significantly better compared to mifepristone in patients with EMs after laparoscopic surgery. Its mechanism may be related to the reduce of body’s hormone level and angiogenesis regulatory factors. However, the side effects of diphereline are more obvious than those of mifepristone.

2016-03-25

上海市徐匯區醫學科研課題資助項目(編號：SHXH201207)

王丹(1980-)，女，主治醫師，主要從事子宮內膜異位的基礎和臨床研究。

李懷芳，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.030

R711.71

A

1673-5293(2016)08-0994-04