氯己定生物粘附凝膠預防下頜第三磨牙拔牙術后干槽癥作用的系統評價

劉　敏，張　璐，趙紅萍，吳高義，曹　軼

（1.解放軍第518醫院口腔中心 陜西 西安　710048；2.臨潼療養院第二療養區口腔科 陜西 西安　710600；3.濟南軍區總醫院口腔中心 山東 濟南　250031； 4.西京醫院信息化中心　陜西 西安　710032）

·齒科美容·

氯己定生物粘附凝膠預防下頜第三磨牙拔牙術后干槽癥作用的系統評價

劉敏1，張璐2，趙紅萍1，吳高義3，曹軼4

（1.解放軍第518醫院口腔中心 陜西 西安710048；2.臨潼療養院第二療養區口腔科 陜西 西安710600；3.濟南軍區總醫院口腔中心 山東 濟南250031； 4.西京醫院信息化中心陜西 西安710032）

目的：通過系統評價的方式，證明在拔牙窩內放置氯己定（Chlorhexidine，CHX）生物粘附凝膠可以減少下頜第三磨牙拔除術后干槽癥（Alveolar Osteitis，AO）的發生。方法：筆者使用計算機在Pubmed/Medline、Web Of Science搜索引擎以及Cochrane圖書館進行了詳盡搜索，并對自2005年至今近10年來關于在拔牙窩內放置濃度氯己定生物粘附凝膠預防下頜第三磨牙拔除術后干槽癥發生的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）的文章進行收集。由兩名研究人員使用Grade系統分別獨立進行文獻質量評價和數據提取。提取所得數據使用Revman5.3軟件進行系統評價。結果：此次研究最終選定了6篇符合選擇標準的文獻（總共包括下頜第三磨牙拔除案例708例，其中實驗組356例在拔牙術后于拔牙窩內放置了0.2%濃度氯己定生物粘附凝膠，對照組352例分別使用各自的安慰劑或空白對照）。根據異質性檢驗的結果（Chi2=9.78，df= 5，P=0.08；I2= 49%）筆者選用了固定效應分析模型進行分析。分析結果顯示：于拔牙窩內放置0.2%氯己定生物粘附凝膠能夠在下頜第三磨牙拔除術后有效預防干槽癥的發生（RR=0.5，95%CI：0.37-0.69），并且該治療方法能夠在下頜第三磨牙拔除術后有效緩解拔牙創疼痛（術后第1天：MD=-0.81，95%CI=-1.14--0.17；術后第3天：MD=-1.06，95%CI=-1.39--0.73）。結論：拔牙窩內放置0.2%氯己定生物粘附凝膠能夠有效預防下頜第三磨牙拔除術后干槽癥的發生，且能夠一定程度上緩解拔牙術后疼痛程度，減少患者術后的痛苦。

氯己定生物粘附凝膠；下頜第三磨牙；干槽癥；系統評價

干槽癥（AO）是一種常見的拔牙術后并發癥，由Crawford于1896年首次提出。在下頜阻生智齒拔除術中，干槽癥的發生幾率為10%～30%［1-2］，較其他牙位發病率較高。其主要癥狀是在拔牙后第3～4天出現劇烈疼痛，疼痛可向周圍放射至顳部、下頜下區甚至頭頂部，臨床檢查可見拔牙窩內空虛，或者有腐敗變性的血凝塊，呈灰白色，有腐臭味［3］。在臨床治療中，常用的預防干槽癥發生的方法為術前或術后服用抗生素治療。但在長期應用抗生素過程中，患者對抗生素產生不良反應的幾率越來越高，同時病菌的耐藥性也會逐漸提高［4-5］，因此，就需要開發新的治療方法來預防干槽癥的發生。近幾年來，研究者們嘗試了許多新的藥物來預防干槽癥的發生，例如：抗纖維蛋白溶解藥物、防腐抗菌藥物、止痛輔料、類固醇抗炎藥物和富含生長因子的血漿等［4-6］。

氯己定（CHX）是一種強效廣譜抗菌藥物，其對厭氧菌和非厭氧菌均有較強效用，而且它可以被人體免疫系統所耐受，不會產生排斥［6-8］。將氯己定制成生物凝膠的形式置放于拔牙創面內，首先，可以增加藥物利用率，使氯己定可以在牙槽窩內直接發生作用；其次，凝膠充滿拔牙創面，使得創口內血凝塊不易脫落；再者，填塞步驟于術后立即執行，術后無需更換或使用其他藥物，可避免因患者依從性較差導致的并發癥。近年來，許多研究者對在拔牙窩內放置0.2%氯己定生物粘附凝膠預防下頜第三磨牙拔除術后干槽癥發生的效果進行了臨床試驗，但試驗結果并不一致。Haraji等［6］的研究支持于拔牙窩內放置氯己定生物凝膠對干槽癥的預防具有明顯作用，而Freudenthal［9］的試驗結果則表示該種治療方法并沒有顯著療效。鑒于諸多研究者對拔牙窩內放置0.2%氯己定生物凝膠預防下頜第三磨牙拔除術干槽癥發生的實際作用存在異議，因此，筆者進行了本次系統評價研究，以確定其實際作用，為實際臨床工作提供參考。

1　材料和方法

1.1文獻的納入標準：根據本次研究需要，筆者制定了如下文獻選擇標準：① 隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial， RCT）或臨床對照試驗（Clinical Controlled Trial， CCT）；② 原文為英文寫作，發表年限為2005年～2015年；③研究對象18歲以上，術前3d內無用藥史，1周內冠周炎病史；④結局指標為干槽癥發生數；⑤至少有80例下頜第三磨牙拔牙案例被納入。

非對照試驗，嘗試性研究，歷史評價，隊列研究，觀察和描述性研究，案例報道，體外實驗以及動物試驗不在選擇范圍內。

1.2文獻檢索策略：筆者在Pubmed/Medline， Web of science和Cochrane library等電子數據庫搜索收集了2005年至2015年這10年內符合條件的原始文獻。搜索關鍵詞為：“dry socket”，“ localized osteitis”，“postop?erative alveolitis”，“alveolalgia”，“alveolitis sicca dolorosa”， “septic socket”，“necrotic socket”，“localized osteomyelitis”，“fibrinolytic alveolitis”，“Chlorhexidine bioadhesive gel”，“intra-alveolar”，“mandibular third molar surgery”。具體文獻搜索方法見表1。

表1　論文搜集方法

此外，筆者對所檢索文獻所引用參考文獻進行了審閱，從而篩選搜集了其他相關研究文獻。文獻的篩選由兩名研究者依據制定選擇標準分別進行，篩選完成后由另外1人進行檢查。文獻選取過程中產生的意見與分歧由兩人共同討論解決，必要時向第三方征求意見。文獻的篩選過程根據PRISMA準則進行［10-11］。在文獻檢索完成后，首先對文獻標題和摘要進行閱讀，排除重復與明顯不符合要求的文獻，然后進行全文閱讀，依據制定的納入標準進行篩選，文獻符合要求者直接納入，文獻信息不全者若能通過與作者聯系補全則納入，反之則不予納入。

1.3文獻質量評估：對選取文獻進行評價的評分標準使用囊括了隨機分配方法、分配隱藏、盲法、患者退出與失訪的改良Jadad評分法［12］。質量評價工作由兩位參與者分別獨立進行，完成后進行共同討論，通過互相協商、重新審閱文獻或向第三者征求意見等方式解決評價意見的不統一。

1.4文獻數據提取：數據的提取由兩名研究人員按照制定的標準分別獨立進行。提取標準包括：①研究設計；②出版年份；③樣本量；④患者特征（如：性別、年齡、用藥史、吸煙情況、平均疾病評分等）；⑤隨訪時間；⑥干預措施和結局測量指標。對于文獻中未給出的相關資料或數據不全者，可通過與原作者聯系從而進行補全。

1.5統計分析：經過對本次研究納入文獻的全文閱讀，筆者決定選取下頜第三磨牙拔除術后干槽癥的發生幾率與術后第1天及第3天的疼痛程度作為效應量指標。本次Meta分析使用RevMan5.2（http://ims.cochrane.org/revman/ download）軟件進行數據的統計分析。

2　結果

2.1文獻檢索結果：通過依據制定的檢索策略進行檢索獲取與此次研究具有潛在關系的文獻279篇。初步閱讀題目與摘要后根據制定的篩選條件排除258篇不符合要求文獻。對剩余21篇文獻進行全文閱讀評估，最終選定其中6篇文獻進行此次系統評價。文獻詳細篩選過程見圖1。

2.2質量評估結果：經文獻檢索后共有6篇文獻納入此次系統評價研究，共包含708例下頜第三磨牙拔除術，其中實驗組356例，于術后在拔牙窩內放置0.2%氯己定生物凝膠；對照組352例，術后在拔牙窩內僅放置安慰劑。所有被納入文章的一般情況總結歸納見表2。納入此次研究的文獻根據改良Jadad評分方法評定分數均在4分以上，均屬于高質量文獻，具有較好的代表性。詳細評分方法及內容見表3。筆者對此次研究同樣進行了質量評價，評價方式選擇的是Cochrane系統評價工作手冊推薦的Grade評價系統。評價結果顯示此次研究質量中等，具有較高的可信度（見圖2）。

圖1 文獻篩選流程

2.3Meta分析結果：此次系統評價研究對下頜第三磨牙拔除術后干槽癥的發生幾率與術后第1天及第3天的疼痛程度進行了分析。

2.3.1拔牙術后干槽癥發生率的分析：納入此次研究的文章異質性分析結果為（Chi2 = 9.78，df = 5，P = 0.08；I2 = 49%），據此筆者選擇固定效應分析模型進行分析。實驗組（拔牙窩內放置0.2%氯己定生物凝膠）發生干槽癥的合并比例為14.0%（50/356），對照組發生干槽癥的合并比例為27.8%（98/352）。實驗組與對照組在預防干槽癥的發生上有明顯差異（RR = 0.5，95%CI：0.37-0.69）（見圖3）。為了對此次研究質量進行評估，筆者進一步使用隨機效應模型進行敏感性分析。隨機效應模型的分析結果與固定效應模型分析結果一致，并沒有明顯差異（RR = 0.51，95%CI：0.32-0.79）（見圖4）。

2.3.2拔牙術后疼痛緩解情況的分析：在納入此次研究的文獻中，共有兩篇對下頜第三磨牙拔除術后疼痛的緩解情況進行了描述，分別記錄了術后第1天和第3天的疼痛程度（記錄方法均為視覺模擬評分法）。這兩個實驗的異質性較低（I2=0%），因此筆者選用固定效應模型進行統計分析，計算分析的結果顯示下頜第三磨牙拔除術后于拔牙窩內放置0.2%氯己定生物凝膠能夠有效緩解術后疼痛程度（第1天：MD=-0.81，95%CI：-1.14--0.47；第3天：MD= -1.06，95%CI：-1.39--0.73）（圖5～6）。

表2　本研究納入文獻的一般情況總結

圖2　本研究納入文獻的Grade系統評價結果

表3　本研究納入文獻的改良Jadad評分結果

3　討論

干槽癥（AO）是拔牙后的常見并發癥。尤其是在阻生下頜第三磨牙拔除術過程中，由于需要進行翻瓣、去骨、劈冠等對周圍組織損傷較大的操作，其術后干槽癥的發生幾率較其他牙位更高。干槽癥是牙槽骨的炎癥性病變，發生于拔牙創局部周圍牙槽骨，其病因學尚不明確。有研究證明，血纖維蛋白溶酶原激活造成血凝塊崩解，從而導致局部牙槽骨纖維蛋白溶解增多是導致干槽癥的發病機理［2］。同時，有許多因素對干槽癥的發生具有一定影響，例如：口腔微生物、拔牙難易程度、拔牙術中造成的創傷程度、拔牙創中是否有殘根或骨片殘留、過度搔刮拔牙窩、使用含有血管收縮藥物的麻醉藥劑、服用避孕藥及吸煙等［5］。干槽癥的預防方法主要為術前術后預防性使用抗生素。近年來有諸多針對預防干槽癥方法的研究。氯己定作為一種強效廣譜抗菌藥物對口腔菌群的抑制具有顯著作用，一些研究證明，使用0.2%濃度的氯己定洗液沖洗拔牙創來預防干槽癥具有積極效果［18-19］。有研究者提出了以生物凝膠形式放入拔牙窩內用以預防干槽癥的治療方法。

圖3　本研究納入文獻的異質性分析結果

圖4　本研究納入文獻的敏感性分析結果

圖5　拔牙術后疼痛緩解情況的固定效應模型分析結果（術后第1天）

圖6　拔牙術后疼痛緩解情況的固定效應模型分析結果（術后第3天）

近年來不斷有人對在拔牙窩內放置0.2%氯己定生物凝膠降低下頜第三磨牙拔除術后干槽癥發生幾率的效果進行研究，但研究的結果不盡相同。因此，筆者進行了此次系統評價，用以明確此種治療方法的有效性。

此次研究按照標準的系統評價步驟對目前發表的關于0.2%氯己定生物凝膠降低下頜第三磨牙拔除術后干槽癥發生幾率的研究進行了總結分析。共納入研究文獻6篇，共記錄下頜第三磨牙拔除術708例。經統計分析，在拔牙窩內放置0.2%氯己定生物凝膠能夠有效降低下頜第三磨牙拔除術后干槽癥的發生幾率。此外，此次研究納入的文獻中有3例對術后疼痛情況進行了研究，分析結果顯示在拔牙窩內放置0.2%氯己定生物凝膠能夠減輕拔牙術后疼痛。此次研究所納入文獻的質量依據改良Jadad法進行評估，評估分數均為4分以上，質量較高，且經Grade系統評價質量較高（圖2），并支持此次研究結果。研究所納入的Adnan Babar［13］的實驗中，安慰劑組使用的藥物并未明確給出；Freudenthal［9］的研究在兩個組別的凝膠中均加入了0.2%NaF，這些可能對最終的研究結果產生影響，從而得出該種治療方法無效的結論。筆者在研究中使用隨機效應分析模型進行了敏感性分析，分析所得結果并無明顯差別，證明此次結果穩定性較好。

此前有相關研究對氯己定預防干槽癥的方法進行了系統分析（Blánaid Daly）［20］，包括了使用0.2%氯己定溶液漱口和拔牙窩內放置0.2%氯己定生物凝膠的方法，其結果證明這兩種方法均有效。但該研究納入文獻量較少，尤其關于拔牙窩內放置0.2%氯己定生物凝膠的文獻只有兩篇且這兩篇文獻樣本含量均較少，偏倚風險較高，不具說服力。

4　結論

此次系統評價對在拔牙窩內放置0.2%氯己定生物凝膠預防下頜第三磨牙拔除術后干槽癥發生的作用進行了統計分析，分析結果支持該種治療方法在降低下頜第三磨牙拔除術后干槽癥發生率方面具有有效作用，并且可以緩解拔牙術后疼痛，對臨床應用具有較好的指導意義。

［1］Eshgpour M，Nejat AH.Dry socket following surgical removal of impacted third molar in an Iranian population：Incidence and risk factors［J］.Niger J Clin Pract，2013，16（4）：496-500.

［2］Kolokythas A，Olech E，Miloro M.Alveolar osteitis：A comprehensive review of concepts and controversies［J］.Int J Dent，2010，20（10）：2490-2493.

［3］邱蔚六.口腔頜面外科學［M］.6版.北京:人民衛生出版社，2008：96-98.

［4］Zeitler DL.Prophylactic antibiotics for third molar surgery：a dissenting opinion［J］.J Oral Maxillofac Surg，1995，53：61-64.

［5］Blum IR.Contemporary views on dry socket （alveolar osteitis）：a clinical appraisal of standardization，aetiopathogene sis and management：a critical review［J］.Int J Oral Maxillofac Surg，2002，31：309-317.

［6］Haraji A，Lassemi E，Motamedi MH，et al.Effect of plasma rich in growth factors on alveolar osteitis［J］.Natl J Maxillofac Surg，2012，3：38-41.

［7］Delilbasi C，Saracoglu U，Keskin A.Effects of 0.2% chlorhexidine gluconate and amoxicillin plus clavulanic acid on the prevention of alveolar osteitis following mandibular third molar extractions［J］.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，2002，94：301-304.

［8］Dorri M，Shahrabi S，Navabazam A.Comparing the effects of chlorhexidine and persica on alveolar bone healing following tooth extraction in rats，a randomized controlled trial［J］.Clin Oral Investig，2012，16：25-31.

［9］Freudenthal N，Sternudd M，Jansson L，et al.A Double-Blind Randomized Study Evaluating the Effect of Intra-Alveolar Chlorhexidine Gel on Alveolar Osteitis After Removal of Mandibular Third Molars［J］.J Oral Maxillofac Surg，2015，73（4）：600-605.

［10］Liberati A，Altman DG，Tetzlaff J，et al.The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions：explanation and elaboration［J］.J Clin Epidemiol，2009，62（10）：e1-34.

［11］Moher D，Liberati A，Tetzlaff J，et al.Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses：the PRISMA statement［J］. BMJ，2009，21：339.

［12］Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary［J］？ Control Clin Trials，1996，17：1-12.

［13］Babar A，Ibrahim MW，Baig NJ，et al.Efficacy of intra-alveolar chlorhexidine gel in reducing frequency of alveolar osteitis in mandibular third molar surgery［J］.J Coll Physicians Surg Pak，2012，22（2）：91-94.

［14］Rubio-Palau J，Garcia-Linares J，Hueto-Madrid JA，et al.Effect of Intra-Alveolar Placement of 0.2% Chlorhexidine Bioadhesive Gel on the Incidence of Alveolar Osteitis Following the Extraction of Mandibular Third Molars.A Double-Blind Randomized Clinical Trial［J］.Med Oral Patol Oral Cir Bucal，2015，20（1）：e117-122.

［15］Haraji A，Rakhshan V，Khamverdi N，et al.Effects of Intra-Alveolar Placement of 0.2% Chlorhexidine Bioadhesive Gel on Dry Socket Incidence and Postsurgical Pain：A Double-Blind Split-Mouth Randomized Controlled Clinical Trial［J］.J Orofac Pain，2013，27（3）：256-262.

［16］Haraji A，Rakhshan V.Chlorhexidine Gel and Less Difficult Surgeries Might Reduce Post-Operative Pain，Controlling for Dry Socket，Infection and Analgesic Consumption：A Split-Mouth Controlled Randomised Clinical Trial［J］.J Oral Rehabil，2015，42（3）：209-219.

［17］Torres-Lagares D，Gutierrez-Perez JL，Infante-Cossio P，et al.Randomized，Double-Blind Study on Effectiveness of Intra-Alveolar Chlorhexidine Gel in Reducing the Incidence of Alveolar Osteitis in Mandibular Third Molar Surgery［J］.Int J Oral Maxillofac Surg，2006，35（4）：348-351.

［18］Garibaldi JA，Greenlaw J，Choi J，et al.Treatment of post-operative pain［J］.J Calif Dent Assoc，1995，23（4）：71-72.

［19］Shepherd J.Rinsing with chlorhexidine may reduce incidence of dry socket after third molar surgery［J］.Evid Based Dent，2005，6（2）：36.

［20］Daly B，Sharif MO，Newton T，et al.Local interventions for the management of alveolar osteitis （dry socket）［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，12：12.

編輯/李陽利

Effect of intra-alveolar chlorhexidine gel on alveolar osteitis after removal of mandibular third molars:a sysrematic review

LIU Min1，ZHANG Lu2，ZHAO Hong-ping1，WU Gao-yi3，CAO Yi4
（1.The Oral Center，The 518th Hospital of People's Liberation Army， Xi'an 710048， Shaanxi，China； 2.Department of Stomatology， The Second Convalescence Area ofLintong Sanatorium，Xi'an 710600，Shaanxi，China； 3.The Oral Center of Jinan Military Region General Hospital， Jinan 250031，Shandong，China；4.The Information Centerof Xijing Hospital，The Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，Shaanxi，China）

ObjectiveThe purpose of this paper is to illustrate whether intra-alveolar chlorhexidine（CHX） gel is effective for the preventative treatment of alveolar osteitis （AO）.MethodsWe conducted an exhaustive search over The Cochrane Library，Pubmed/Medline，Web of Science thereby collecting the randomized controlled trials in the preventative treatment of alveolar osteitis after removal of mandibular third molars with chlorhexidine（CHX） gel. We also searched the reference lists of articles and contacted experts and organisations to identify any further studies.Two reviewers independently assessed the qualities of relevant articles by GRADE，and extracted data.ResultsAt last 8 eligible papers （708 removals of mandibular third molars includ：356 treated with intra-alveolar chlorhexidine gel and 352 treated with placebo or nothing） match the criteria. Owing to the result （Chi2=9.78，df=5，P=0.08；I2= 49%） presented by the formal test for heterogeneity，the fixed effect metaanalysis model was chosen. Intra-alveolar of CHX gel was effective in reducing frequency of AO following mandibular third molar surgery（RR=0.5，95%CI：0.37-0.69）. Besides， CHX gel can reduce postsurgical pain（1th day：MD=-0.81，95%CI=-1.14--0.17；3th day：MD=-1.06，95%CI=-1.39--0.73）.ConclusionIntra-alveolar CHX gel was effective in reducing frequency of AO following mandibular third molar surgery and can reduce postsurgical pain .

alveolar osteitis；chlorhexidine gel；mandibular third molar；meta-analyse

R783.3

A

1008-6455（2016）07-0072-06

曹 軼，西京醫院信息化中心主管技師、碩士；E-mail：2388675182@qq.com

2016-05-13

2016-06-13