多體素氫MRS鑒別腦膠質瘤術后復發與放射性腦損傷價值

黃　波　黃偉蘭　薛翔文　覃若萍

多體素氫MRS鑒別腦膠質瘤術后復發與放射性腦損傷價值

黃波黃偉蘭薛翔文覃若萍

目的 分析膠質瘤術后復發的風險因素，探討多體素氫質子磁共振波譜（1H-MRS）在膠質瘤術后復發與放射性腦損傷鑒別診斷中的價值，為臨床膠質瘤術后復發的診斷與治療提供參考。 方法 收集37例膠質瘤術后患者一般臨床資料、1H-MRS影像資料、隨訪資料及二次手術病理資料。根據術后隨訪及二次手術病理結果將37例患者分為膠質瘤術后復發組及放射性腦損傷組。單因素Kaplan-Meier分析術后膠質瘤復發的危險因素；兩獨立樣本t檢驗分析比較膠質瘤復發組與放射性腦損傷組1H-MRS膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、N-乙酰天門冬氨（NAA）比值差異；對存在明顯差異的代謝物比值繪制受試者工作特性曲線（ROC）并評價診斷價值。結果 膠質瘤復發組Kaplan-Meier單因素分析顯示，年齡、術前Karnofsky評分（KPS）、術后病理分型及術后是否聯合藥物化療與膠質瘤復發有關（P＜0.05）；膠質瘤復發組NAA/Cr比值與放射性腦損傷組差異不顯著（P=0.4494），而膠質瘤復發組Cho/Cr、Cho/NAA比值與放射性腦損傷組差異有統計學意義（P＜0.05）； Cho/Cr的ROC曲線下面積為0.67，最佳診斷閾值（OT）為（0.29，0.65），Cho/NAA曲線下面積為0.80，OT為（0.65，0.97）。結論 高齡、術前KPS評分越低、病理分型惡性度越高及未聯合藥物化療的患者膠質瘤復發時間提前，更易復發；膠質瘤復發組Cho/Cr、Cho/NAA比值較放射性腦損傷組明顯增高；Cho/NAA診斷價值高于Cho/Cr，但兩者診斷價值中等。影像科醫師應注重結合膠質瘤患者的臨床資料進行分析以期提高復發診斷的準確性。

磁共振波譜 膠質瘤術后復發 放射性腦損傷

腦膠質瘤是中樞神經系統最常見的原發性腫瘤，手術切除輔以放化療是目前膠質瘤主要的治療手段。而放射性腦損傷是部分接受術后放療患者的常見并發癥，放療射線可造成正常腦組織形態、功能發生改變，甚至可誘發腫瘤，其臨床表現及影像結果與膠質瘤復發極其相似［1］。但膠質瘤術后復發與放射性腦損傷的臨床病程、治療手段及預后情況截然不同，能否早期、準確鑒別兩者將直接關系患者遠期生存情況。本研究通過分析本院37例膠質瘤術后化療患者資料，探討膠質瘤放療術后復發的危險因素及氫質子磁共振波譜（1H-MRS）在膠質瘤放療后復發與放射性腦損傷上的鑒別價值，為臨床膠質瘤放療后復發的早期診斷提供參考。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇2005年2月至2014年1月在本院行膠質瘤切除術的患者37例，其中男20例，女17例；年齡17～59歲，平均（37.45±10.28）歲。納入標準：（1）術后病理證實為膠質瘤。（2）術后頭顱MRI平掃及增強掃描顯示腫瘤切除滿意，未見殘留腫瘤組織。（3）放射治療后6個月，患者出現神經系統癥狀，影像學出現形態欠規則、水腫及占位效益明顯，不均勻花環樣、斑片狀或結節樣強化。（4）二次手術完善病理檢查或能長期隨訪的患者。排除標準：（1）有MRI檢查禁忌。（2）未行二次手術完善病理檢查及不能配合長期隨訪的患者。（3）卡氏（KPS）評分＜60分。

1.2方法 （1）一般資料采集：采集患者一般資料，包括年齡、性別、腫瘤大小、癥狀持續時間、瘤周水腫程度、病理分級、腫瘤部位、術后癲癇及術后KPS評分。KPS評分又稱功能狀態評分，按癥狀與體征嚴重程度、是否需要照顧或治療、活動狀況及生活自理等進行量化評分，總分100分，得分越高，說明患者健康狀況越好［2］。（2）手術治療及術后放化療：所有納入研究的患者術后1周左右復查頭顱MRI平掃及增強掃描均未見殘留腫瘤組織。術后患者均接受放射治療：外放療2Gy/次，5次/周，共6周，總劑量為60Gy。部分患者聯合化療：替莫唑胺化療首程150mg/（m2·d），連用5d，28d為1個療程，與放療同步，放療結束后間隔4周改為75mg/（m2·d）再化療4～6療程［3］。放化療前患者需滿足白細胞≥4.0×109/L，中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，其他血常規、生化及凝血檢查無明顯異常。（3）MRS掃描方法：MRS掃描采用西門子MAGNETOM Verio 3.0T磁共振。常規解剖像采用軸位像T1WI、T2WI序列，并以MRI增強掃描像為基礎進行1H-MRS測量區域的定位及感興趣腦區（ROI）的選擇，1H-MRS掃描采用單體素點分辨波譜序列（PRESS144），掃描參數：TR/TE 1000ms/144ms，FOV=240mm，體素=10mm，NEX=1。采樣時盡量避免腫瘤囊性部分或正常腦組織混入ROI，同時盡量避免來自頭皮、顱底骨骼、脂肪及腦脊液的干擾，并采集對側正常區進行對比，ROI大小為2.0cm×2.0cm×2.0cm。波譜后處理由機器自帶軟件完成，最后測量代謝物峰值，選取膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、N-乙酰天門冬氨（NAA）峰值及Cho/Cr、Cho/NAA進行統計學分析。（4）隨訪：采用門診與電話隨訪相結合的方法進行為期＞5年的隨訪，第1年隨訪1次/3個月，第二年起隨訪1次/6個月。每次隨訪時均行頭顱MRI平掃及增強檢查，對出現神經系統癥狀、MRI檢查考慮復發或放射性腦損傷的加做MRS，并根據MRS結果判斷膠質瘤復發或放射性腦損傷。膠質瘤復發診斷標準：二次手術患者根據病理結果；未二次手術的根據隨訪結果，連續影像學檢查病灶無變化或逐漸縮小，周圍水腫及占位效應逐漸減輕，確診為損傷，MRI顯示新強化灶或原病灶進行增大確診為復發。

2　結果

2.1MRS表現 TIWI病灶多呈低信號或混雜信號，T2WI呈高信號，有不同程度的占位效應，增強掃描均有不規則強化，較難辨別膠質瘤復發與放射性腦損傷。在MRS上，膠質瘤復發組NAA/Cr比值（0.9521±0.2485）與放射性腦損傷組（1.0457±0.4609）差異無統計學意義（P=0.4494）；膠質瘤復發組Cho/Cr比值（2.7324±1.3772）較放射性腦損傷組（1.330±0.2645）明顯上升（P＜0.05）；而膠質瘤復發組Cho/NAA比值（3.0911±1.2190）與放射性腦損傷組（1.3239±0.2930）比較差異有統計學意義（P＜0.05），膠質瘤復發組Cho/NAA比值上升明顯。放射性腦損傷1H-MRS表現：Cho、NAA、Cr均有明顯下降，可見Lip波；膠質瘤復發1H-MRS表現：Cho明顯上升、NAA下降、Cho/Cr比值下降。

2.2膠質瘤復發的單因素分析 膠質瘤復發組Kaplan-Meier單因素分析顯示，年齡、術前KPS評分、術后病理分型及術后是否聯合藥物化療與膠質瘤復發有關，高齡、術前KPS評分越低、病理分型惡性度越高及未聯合藥物化療的患者膠質瘤復發時間提前，更易復發。

2.3ROC曲線 Cho/Cr的ROC曲線下面積為0.67，最佳診斷閾值（OT）為（0.29，0.65），Cho/NAA的ROC曲線下面積為0.80，OT為（0.65，0.97）。可見Cho/NAA作為診斷膠質瘤放射后復發指標，診斷價值高于Cho/Cr，但其ROC曲線下面積仍＜0.9，診斷價值中等。見圖1。

圖1　Cho/NAA與Cho/Cr的ROC曲線

3　討論

術后輔助放化療是目前膠質瘤規范化治療中的重要環節，但在延長生存時間、改善生活質量的同時也帶來不少負面影響，放射性腦損傷就是其中之一。無論是全腦放療還是局部放療，放射性腦損傷通常出現在原發腫瘤部位，為花環樣強化灶，伴周圍組織水腫與明顯的占位效應，出現時間多為放射性治療結束后6個月左右，在位置、影像學表現及發病時間均與膠質瘤復發相仿，因此臨床較難鑒別［4］。

本研究發現高齡是膠質瘤放療復發的危險因素，這可能與高齡患者身體素質較差，基礎疾病較多，無法耐受放化療甚至手術有關，臨床上發現不少高齡患者因身體原因無法完成全療程放化療，而高齡患者更易出現高級別膠質瘤或高侵襲性低級別的膠質瘤［5］，這也是高齡患者術后膠質瘤易復發的原因之一。KPS評分是評價患者機能狀態的重要指標，評分越高者越能全面配合治療，使治療更完整及規范，從而延長復發時間。膠質瘤病理分級與預后情況有著密切聯系，這在臨床上已成共識，本組病例分析同樣表明膠質瘤復發時間與腫瘤病理分級相關（P＜0.05），膠質瘤級別越高復發時間越短［6］；膠質瘤的病理特征為瘤細胞增殖性大，高級別膠質瘤組織學上可見較多的核異型性、核分裂象及血管周圍浸潤，這些均是膠質瘤易復發的危險信號［7］。替莫唑胺是咪唑四嗪類衍生物，可有效通過血-腦屏障，抑制腫瘤細胞分裂的各個階段，對核酸、蛋白質及肽親核區均有作用，是目前膠質術后化療的首選藥物；替莫唑胺能誘導腫瘤細胞停滯在G2-M期，而該期也是放療最敏感的時期，因此替莫唑胺有加強放療敏感性的作用［8］；術后聯合藥物化療能顯著延長膠質瘤復發時間，較大程度上降低復發率。

1H-MRS可無創性對組織生化代謝進行定量或半定量分析，而代謝改變能反映病理改變，在鑒別放射性腦損傷與膠質瘤復發上具有一定價值。Cr總量相對恒定，無論在膠質瘤復發還是放射性腦損傷其變化均較少，通常作為內標準來比較NAA與Cho。Cho在膠質細胞中含量較多，膠質瘤復發時由于腫瘤細胞代謝活躍Cho明顯增高，表現為Cho/Cr明顯高于正常［9］。NAA是公認的神經元標記物，膠質瘤復發時NAA峰值輕度降低，但在放射性腦損傷組織中NAA依據放射性腦損傷程度有一個變化的過程，通常在放射性腦損傷早期僅有細胞膜結構破壞及能量代謝障礙，此時Cr與Cho明顯下降，NAA相對升高。本研究中放射性腦損傷與膠質瘤術后復發NAA/Cr差異并不明顯（P＞0.05），而膠質瘤復發Cho/NAA則明顯高于放射性腦損傷，這可能與納入研究的患者多數處于放射性腦損傷早期有關。相關研究發現，NAA下降越明顯神經元損傷越嚴重，在放射性腦損傷晚期，NAA含量趨近于零，NAA/Cr明顯下降。進一步ROC曲線分析發現，MRS在鑒別膠質瘤復發與放射性腦損傷上的價值相對有限，診斷價值僅為中等。綜合膠質瘤復發因素Kaplan-Meier分析結論，影像科醫師在實際工作中應注重結合患者的臨床資料進行診斷將有助于提高診斷的準確性。

綜上所述，準確鑒別膠質瘤術后復發及放射性腦損傷有助于早期、合理的制定治療方案，提高患者術后的生活質量及延長生存時間。1H-MRS因其無創、早期等特點在臨床鑒別膠質瘤復發及放射性腦損傷上有一定的優勢，但其準確率并不高，應注重結合患者臨床資料綜合分析診斷。希望隨著醫學基礎研究的進一步深入，在不久的將來能找到鑒別膠質瘤復發與放射性腦損傷更為有效的方法。

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Objective This study aims to provide a reference for clinical diagnosis and therapy of recurrent glioma by analyzing risk factors of recurrent glioma and investigating value of hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy（1H-MRS）on the differential diagnosis of recurrent glioma from radiation necrosis. Methods General information of 37 cases of postoperative glioma patients were collected，concluding clinical date，1H-MRS date，follow-up date and pathological date after reoperation. 37 case of postoperative glioma patients divide into recurrent glioma group and radiation necrosis group. Risk factors of recurrent glioma of the glioma patients were used Kaplan-meier Method . The ratio metabolites difference of Choline（Cho），Creatine（Cr），N-acetyaspartate（NAA）in 1H-MRS between recurrent glioma group and radiation necrosis group were compared by two independent t test. Receiver operating characteristic curve（ROC）of the ratio of metabolites were drawed，which had obvious differences between recurrent glioma group and radiation necrosis group and evaluated their diagnostic value. Results The result of Kaplan-meier analysis found age，preoperative Karnofsky score（KPS），postoperative pathological type，and whether or not combined with chemotherapy after operation were associated with recurrent glioma，which had statistics significance（P＜0.05）. The difference of the ratio of NAA/Cr in recurrent glioma group and radiation necrosis group was not significant with the P value was 0.45，but the difference of Cho/CR and Cho/NAA was significant（P＜0.05）. The area under the ROC curve of Cho/Cr was 0.67 with optimum threshold（OT）between（0.29，0.65），and the area of Cho/NAA was 0.80 with OT between（0.65，0.97）. Conclusion Recurrence time of postoperative glioma patients were advanced in those with advanced age，lower KOS score，highlevel pathological type and without chemotherapy and will be more likely to recur. The ratio of Cho/CR and Cho/NAA in recurrent glioma group was higher than in radiation necrosis group. Diagnostic of Cho/NAA is more valuable than Cho/Cr，but both of their diagnostic accuracy are in the middle level. Currently，image doctor can increase the accuracy of recurrent glioma by combining with clinical data.

magnetic resonance spectroscopy Glioma recurrence Radiation brain damage

537100 廣西貴港市人民醫院放射科

1.3統計學方法 采用SPSS10.0統計軟件。膠質瘤復發危險因素的單因素分析使用Kaplan-Meier法，以Log-rank進行單因素假設檢驗，復發時間為非獨立變量，分析選自臨床、影像與病理的多個因素對膠質瘤復發時間的影響。放射性腦損傷與膠質瘤復發MRS各代謝物比值分析采用兩獨立樣本t檢驗，兩組存在明顯差異的MRS代謝物比值將繪制受試者工作特性曲線（ROC）。根據ROC曲線分析MRS代謝物比值在鑒別膠質瘤復發與放射性腦損傷上的敏感度與特異度。P＜0.05為差異有統計學意義。