原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡分析

程　韜　武　劍　王鳴軍★

原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡分析

程韜武劍王鳴軍★

目的 探討原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的發(fā)生情況及治療效果。方法 回顧性分析2008年1月至2014年12月PBC患者1380例中合并SLE的臨床特點(diǎn)。結(jié)果 PBC合并SLE者共58例，占全部PBC患者的4.2%，女性患者占93.10%。40例首先出現(xiàn)SLE，18例首先出現(xiàn)PBC。PBC合并SLE組（A組）首發(fā)癥狀皮膚瘙癢、口眼干發(fā)生率明顯低于PBC組（B組），但發(fā)熱高于后者（P＜0.05）；A組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平低于B組（P＜0.05），血清免疫球蛋白G（IgG）水平明顯高于B組（P＜0.05）。A組患者皆用熊去氧膽酸+強(qiáng)的松+免疫抑制劑聯(lián)合治療，短期內(nèi)顯示一定療效。結(jié)論 PBC合并SLE患者并不少見(jiàn)，首發(fā)癥狀以發(fā)熱多見(jiàn)，口眼干、皮膚瘙癢少見(jiàn)，更易合并血三系降低及血清IgG升高，但PBC的肝損害相對(duì)較輕。SLE可能是PBC的一個(gè)保護(hù)性因素。

膽汁淤積 肝硬化 紅斑狼瘡 系統(tǒng)性

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）是一種病因未明的肝內(nèi)膽管進(jìn)行性非化膿性破壞疾病，以特異性自身抗體、高丙球蛋白血癥、慢性肝內(nèi)膽汁淤積為主要臨床特征［1］。越來(lái)越多的研究表明［2～5］，PBC病變并不僅限于肝臟，相當(dāng)一部分PBC患者可以合并其他結(jié)締組織?。–TD），比如干燥綜合征（SS）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）、系統(tǒng)化紅斑狼瘡（SLE）等。PBC合并SLE并不少見(jiàn)，為探討其臨床特點(diǎn)，回顧性總結(jié)2008年1月至2014年12月住院資料完整的58例PBC合并SLE患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 2008年1月至2014年12月在本院風(fēng)濕科及肝病科住院PBC患者1380例。診斷符合國(guó)際公認(rèn)的美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）2009年制定的PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）存在膽汁淤積的生化學(xué)表現(xiàn)，主要為堿性磷酸酶（AKP）水平升高。（2）特異性自身抗體：①抗線粒體抗體（AMA）滴度＞1∶100（國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)），陽(yáng)性率＞90%；AMA對(duì)于診斷PBC的特異性＞95%。②M2型AMA（抗PDC-E2）。③特異性ANA：抗-Sp100或抗-gp210。（3）組織學(xué)改變：典型改變?yōu)榉腔撔云茐男阅懝苎滓约靶∪~間膽管破壞。排除病毒性、藥物性、酒精性肝炎及其他自身免疫性肝損害。1380例患者中有58例患者同時(shí)符合1997年美國(guó)SLE標(biāo)準(zhǔn)［7］，納入PBC合并SLE組（A組），其中男4例，女54例；年齡20～68歲，平均（34.82±10.28）歲；病程3個(gè)月至20年，平均（8.03±7.27）年。符合PBC診斷，未滿足其他任何一種CTD診斷者，歸入單純PBC組（B組）（792例），與A組比較年齡、性別、病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2方法 收集患者臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查資料。炎癥指標(biāo)：血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。肝功能指標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）。免疫學(xué)指標(biāo)：免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、γ球蛋白%、補(bǔ)體3（C3）、補(bǔ)體4（C4）。PBC相關(guān)自身抗體檢測(cè)：抗線粒體抗體-M2亞型（AMA-M2）、抗核點(diǎn)型靶抗原蛋白100 000抗體（抗spl00）、抗核孔復(fù)合物210 000跨膜糖蛋白（抗gp210）、抗核抗體（ANA）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn) 1380例PBC患者中，單純PBC者792例，合并SS者483例，合并SLE者58例（4.2%），合并SSc者48例，合并多發(fā)性肌炎者37例，合并類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者32例。合并SLE 58例患者中，46例為單純SLE重疊，另12例除SLE外還重疊了1～2種其他CTD。A組中有28例首發(fā)表現(xiàn)是發(fā)熱，發(fā)生率明顯高于B組（P＜0.05），其他口干11例（18.97%）、眼干9例（15.51%）、皮膚瘙癢7例（12.07%），發(fā)生率明顯低于B組（P＜0.05）。其中36例（62.07%）患者先診斷SLE，另外12例先診斷PBC。兩組患者臨床指標(biāo)異常發(fā)生率間的比較見(jiàn)表1。

表1　兩組患者臨床指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果［n（%）］

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 兩組在ALT、AST、ESR、CRP、IgM、C3、C4、γ球蛋白、ANA、AMA-M2、sp100及gp210陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較見(jiàn)表2。

表2　兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（x±s）

2.3治療及轉(zhuǎn)歸 A組全部病例診斷后皆予熊去氧膽酸（12～15mg/kg）+潑尼松+免疫抑制劑治療。經(jīng)治療＞6個(gè)月，所有患者有不同程度好轉(zhuǎn)，臨床癥狀減輕，ALP、γ-GGT等生化指標(biāo)下降，無(wú)一例出現(xiàn)因肝硬化肝功能衰竭。B組所有患者診斷后皆予熊去氧膽酸（12～15mg/kg）治療，其中950例患者使用潑尼松治療，使用激素治療＞6個(gè)月，665例患者有不同程度的好轉(zhuǎn)，其余243例患者有不同程度進(jìn)展，122例出現(xiàn)肝硬化，2例因肝衰竭死亡。

3　討論

自身免疫性疾病有共同的發(fā)病機(jī)制和遺傳病因，患者可同時(shí)合并＞1種自身免疫性疾病。PBC是一類(lèi)由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的，以肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性、非化膿性、破壞性炎癥為特征的慢性膽汁淤積性疾病，進(jìn)一步可發(fā)展為肝纖維化和肝硬化。PBC以肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞進(jìn)行性的炎癥破壞為特征，常和其他自身免疫性疾病相伴出現(xiàn)。我國(guó)Liu［3］和英國(guó)Watt［4］等報(bào)道PBC合并SS最常見(jiàn)，與本研究結(jié)果一致。但Marasini等［5］研究報(bào)道PBC合并SSc最多見(jiàn)。本研究PBC合并SLE病例數(shù)高于SSc的合并率。PBC作為SLE患者肝酶異常的原因已經(jīng)得到越來(lái)越多的認(rèn)識(shí)。

SLE是一種可以累及多器官的自身免疫疾病。SLE導(dǎo)致的臨床型或亞臨床型的肝臟病變并不少見(jiàn)，有研究表明發(fā)生率約為25%～50%［8］。肝臟毒性藥物的使用、合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病和非酒精性脂肪肝都是SLE患者肝損害的主要原因［9］。一般而言，新發(fā)SLE患者如果發(fā)生肝酶或膽酶異常則提示可能是SLE本身累及肝臟造成肝損害［10，11］，如果SLE病情處于穩(wěn)定期，仍存在肝損害，則可能是由于藥物或合并自身免疫性肝病等因素導(dǎo)致。

本研究中58例患者，由起病癥狀先后次序看，62.07%患者先有SLE癥狀，后有PBC表現(xiàn)，與國(guó)外Toru Shizuma［12］報(bào)道不一致，考慮種族差異，也可能由于SLE主要累及年輕女性，而PBC更多見(jiàn)于中年婦女，另外免疫抑制劑在SLE治療中的使用可能掩蓋了潛在的PBC。本研究患者多見(jiàn)于女性，和Floreani等［13］報(bào)道相似。本文通過(guò)對(duì)PBC和SLE合并患者的資料分析發(fā)現(xiàn)，與單純PBC患者相比，以發(fā)熱為首發(fā)癥狀的臨床表現(xiàn)更多見(jiàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與SLE臨床特點(diǎn)相符；而與PBC相關(guān)的皮膚瘙癢、口眼干首發(fā)癥狀少見(jiàn)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，A組患者血三系降低，與SLE易累及血液系統(tǒng)的特點(diǎn)相符。A組患者PBC特征性生化指標(biāo)ALP、γ-GGT低于B組，提示SLE合并PBC的肝損害相對(duì)較輕，而IgG水平高，可能與SLE免疫球蛋白增高更相似。本研究未發(fā)現(xiàn)肝酶異常和SLE疾病活動(dòng)有關(guān)。

國(guó)外數(shù)據(jù)表明PBC患者若不積極治療，10～20年內(nèi)病情將逐漸進(jìn)展為肝硬化，直至肝功能衰竭［14］。而本研究病例肝功能異常＞5年者16例，其中4例10年，另1例達(dá)20年，且皆有某些癥狀，但經(jīng)熊去氧膽酸+潑尼松+免疫抑制劑治療，患者情況皆尚保持良好，無(wú)發(fā)生肝功能衰竭需行肝移植者，再一次證實(shí)SLE合并PBC的肝損害相對(duì)較輕。Corpechot等［15］的研究也表明PBC患者初治時(shí)的ALP、γ-GGT水平可能和肝臟病變的嚴(yán)重程度及對(duì)熊去氧膽酸的生化應(yīng)答是否良好有關(guān)，對(duì)預(yù)后也有提示作用。另外，激素和免疫抑制劑在SLE治療中的使用也可以減輕PBC本身導(dǎo)致的肝損害。但是具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。

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Objective We aimed to investigate the characteristics of primary biliary cirrhosis（PBC）developed in patients with systemic lupus erythematosus（SLE）. Methods A retrospective analysis of 58 cases of PBC patients with SLE were reviewed. Results 4.2% PBC patients overlapped with SLE. Among 58 patients 54 were female，and their age at the diagnosis were（34.82±10.28）years old. The incidence of fever were signifi cantly higer in PBC with SLE patients（P＜0.05），but the incidence of dryeye drymouth and pruritus were lower（P＜0.05）. PBC with SLE patients had lower WBC，Hb，PLT counts and lower serum level of ALP，γ-GGT than PBC patients. All the PBC with SLE patients were subjected to combined treatment of ursodeoxycholic acid and corticosteroid and immunosupresive agents. Conclusion The coexistence of PBC and SLE is not rare. SLE may be one of the protective factors of PBC.

liver cirrhosis Biliary Lupus erythematosus Systemic

215006 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕病科