lncRNA作為競爭性內(nèi)源RNA調(diào)控胃癌進程的研究進展

董憲喆，胡　園，劉　屏，路玉盼,2

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室，北京　100853; 2.山西中醫(yī)學院中藥學院，山西 晉中　030600)

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◇綜述與講座◇

lncRNA作為競爭性內(nèi)源RNA調(diào)控胃癌進程的研究進展

董憲喆1，胡園1，劉屏1，路玉盼1,2

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室，北京100853; 2.山西中醫(yī)學院中藥學院，山西 晉中030600)

長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs， lncRNAs)是一類長度大于200 nt的非編碼RNA，參與多種疾病進程。近年來的研究表明，lncRNAs可作為競爭性內(nèi)源RNA(competing endogenous RNAs，ceRNAs)，與胃癌發(fā)生發(fā)展進程密切相關的驅(qū)動基因競爭miRNA反應元件(miRNA response elements，MREs)，削弱miRNA對靶基因的抑制作用，間接調(diào)節(jié)靶基因表達水平，進而參與調(diào)控胃癌進程。該文從lncRNA作為ceRNA發(fā)揮生物學功能的角度，概述了相關lnRNAs在胃癌發(fā)生發(fā)展進程中的作用及機制，為胃癌的診斷和治療提供新思路。

長鏈非編碼RNA；競爭性內(nèi)源RNA；胃癌；microRNAs；miRNA反應元件；靶基因

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其致死率在腫瘤相關疾病中排第2位。胃癌在東亞尤其高發(fā)，病例總數(shù)約占全球的50%，我國胃癌的死亡率超過世界平均水平的兩倍，其高死亡率則主要由于早期診斷困難及缺乏有效的干預手段。胃癌的發(fā)病機制復雜，包括遺傳因素、環(huán)境因素等多個方面，胃癌的發(fā)病機制尤其是診斷及預后標志物研究受到越來越多學者的重視。

現(xiàn)有的研究已經(jīng)證實，胃癌的發(fā)生常常與轉(zhuǎn)錄異常有關，這種異常不限于蛋白編碼RNA(mRNA)水平的異常，也包括基因組中非編碼RNA(non-coding RNAs，ncRNAs)調(diào)控能力的異常，包含長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs， lncRNAs)、假基因、microRNAs(miRNAs)等[1]。大量研究已經(jīng)證實[2]，miRNAs廣泛參與腫瘤細胞的生物進程，在包括胃癌在內(nèi)的多種腫瘤疾病中發(fā)現(xiàn)miRNAs異常表達；其可以通過序列互補與靶基因3′端非編碼區(qū)域(3′UTRs)的miRNA反應原件(miRNA response elements，MREs)結(jié)合，使靶基因降解或抑制其翻譯，進而抑制靶基因的水平。miRNA作為潛在的腫瘤早期診斷或預后標志物，對開發(fā)新的腫瘤治療策略有積極的意義[3-7]。同時，細胞內(nèi)有一類內(nèi)源性RNA，它們的3′UTRs包含相同的MREs，可以通過MREs競爭性結(jié)合相同的miRNAs，進而調(diào)節(jié)各自的表達水平[8]，發(fā)揮重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用，調(diào)節(jié)腫瘤進程，稱之為競爭性內(nèi)源RNA(competing endogenous RNAs，ceRNAs)。

羅恬聽到“噗”的一聲，像刺進了一團皮革。她驚恐地抬起頭，發(fā)覺杜朗并沒有疼痛的表情。羅恬這才松了口氣，拔出匕首說：“太不可思議了，你是怎么做到的？”

1　ceRNA假說

“ceRNA”不是一種RNA，而是一種全新的基因表達調(diào)控模式，是RNA的一種作用方式，其實，在ceRNA假說提出之前，競爭性RNA這一概念就已經(jīng)進入人們的視野。2007年，Ebert等[9]通過人工合成得到miRNA的抑制劑，稱為miRNA海綿(miRNA sponge)，隨著越來越多的實驗驗證及內(nèi)源性miRNA海綿的發(fā)現(xiàn)，ceRNA的概念在2011年被正式提出[10-13]。ceRNA概念的提出，將基因的相互作用模式由“miRNAs→RNAs”變成了“RNAs→miRNAs→RNAs”。闡明這種新的基因相互作用方式將為腫瘤形成的機制研究以及抗腫瘤治療手段的發(fā)展提供新的視角。

2.3.2 護理質(zhì)量改進內(nèi)容 護理質(zhì)量改進素材獲取途徑用“加、減、乘、除”表，即，“加”是把外行業(yè)成功的質(zhì)量管理元素加入護理工作中;“減”是如何減少護理工作中常犯的錯誤;“乘”是擺脫傳統(tǒng)觀念束縛的超越思維，創(chuàng)新護理工作模式和方法;“除”是剔除司空見慣、無效的護理工作程序。如護理工作流程的重建，護理工具的改革，護理措施的改進等。

已有研究發(fā)現(xiàn)，ZEB1是miR-141的靶基因，在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)移(epithelial to mesenchymal transition, EMT)進程中發(fā)揮重要作用，而H19和miR-141在胃癌細胞和組織中表達呈負相關，且H19可以序列特異性形式與miR-141結(jié)合，H19 siRNA可降低ZEB1表達，H19過表達增加ZEB1的表達，即H19可通過抑制miR-141對靶基因ZEB1的降解作用，調(diào)控ZEB1的表達[41]。此外，H19在肝細胞癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、乳腺癌[42]等多種腫瘤中高表達，可促進多種惡性腫瘤的發(fā)生。

Lyu等[40]采用lncRNA芯片對3對胃癌及癌旁組織樣本進行篩選，發(fā)現(xiàn)lncRNA BC032469在胃癌組織中明顯高表達，約為癌旁組織中的20倍，在58對樣本中進行驗證，發(fā)現(xiàn)其異常高表達與胃癌患者瘤體積大，分化程度低以及預后不良相關，采用RNAi技術下調(diào)BC032469可明顯抑制腫瘤細胞在體內(nèi)外的增殖，而共表達人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase, hTERT)則可取消BC032469下調(diào)介導的細胞增殖抑制。進一步研究其機制，發(fā)現(xiàn)BC032469可作為ceRNA直接結(jié)合miR-1207-5p，進而上調(diào)miR-1207-5p的靶基因hTERT的表達。hTERT是端粒末端轉(zhuǎn)移酶的限速亞基，可直接決定端粒末端轉(zhuǎn)移酶的活性。多項研究已經(jīng)證實，端粒末端轉(zhuǎn)移酶及hTERT的活化與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關，hTERT在胃癌中的表達水平與腫瘤體積、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理等級以及臨床分期呈正相關，是潛在的腫瘤治療靶標。因此BC032469有望成為胃癌的治療靶標和預后不良的生物標志物。

2　lncRNA簡介

2.1lncRNA的功能lncRNAs是一類長度大于200 nt的非編碼RNA，參與了染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活等多種重要的調(diào)控過程，可作為信號分子、橋梁、向?qū)А⒄T餌等與其他ncRNAs、mRNA、蛋白質(zhì)及基因組DNA交流，參與多種腫瘤進程[19-22]。最近的研究顯示，與正常細胞相比，lncRNAs在腫瘤細胞中常常處于“解除管制”狀態(tài)，說明lncRNAs是潛在的腫瘤生物標志物；同時，過表達或下調(diào)腫瘤細胞中特定的lncRNA，常常可以觸發(fā)凋亡或使腫瘤細胞對誘導凋亡的治療敏感，即lncRNAs可作為某些類型腫瘤的治療靶點，如LUNAR1可以作為T細胞急性淋巴母細胞性白血病的分子標志物和潛在治療靶標[23-24]。此外，lncRNAs還可調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移相關的信號通路、參與腫瘤的遷移[25]、耐藥[26]，如lncRNA MRUL (MDR-related and upregulated lncRNA)可促進耐阿霉素胃癌細胞SGC7901/ADR中ABCB1 (ATP-binding cassette, subfamily B, member 1)基因的表達，是逆轉(zhuǎn)胃癌細胞多藥耐藥表型的潛在靶點。

1.嫖宿幼女的犯罪主體不同于強奸罪的犯罪主體，前者不僅包括男性，也涵蓋了婦女，而后者的犯罪主體僅限于男性。

越來越多的研究表明，lncRNA的異常表達與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關，其作用涉及多種分子機制。有些lncRNAs可以與DNA、RNA和蛋白質(zhì)相互作用，參與胃癌的發(fā)生和發(fā)展。如MALAT1、GHET1和TINCR可通過堿基互補配對與mRNAs結(jié)合或與RNA結(jié)合蛋白(RNA binding proteins，RBPs)形成復合物，介導mRNA的穩(wěn)定性和拼接；還有些lncRNAs，如ANRIL、GACAT3、H19、MEG3和TUSC7通過與miRNAs結(jié)合發(fā)揮生物學作用；ANRIL、fendrr、H19、HOTAIR、MALAT1和PVT1，可以通過招募組蛋白修飾物，抑制靶基因的順式或反式轉(zhuǎn)錄；CCAT1、GAPLINC、GAS5、H19、MEG3和TUSC7分別通過調(diào)節(jié)腫瘤抑制因子p53、癌基因c-myc發(fā)揮致癌或抑癌作用[32-33]。近年來，多項研究證據(jù)表明，lncRNA與miRNA及其靶基因之間內(nèi)源性競爭的調(diào)控模式與胃癌的發(fā)展進程密切相關，如bc032469、GAPLINC和HOTAIR等[34,35]。這些lncRNAs在胃癌調(diào)控網(wǎng)絡中有些作為癌基因，有些作為抑癌基因，參與胃癌的進程。

lncRNA調(diào)控miRNA的作用機制主要有3個：① lncRNA能與miRNA競爭性結(jié)合靶基因mRNA的3′-UTR，從而對miRNA的負向調(diào)控機制進行抑制；② 有些lncRNA是miRNA的前體，通過細胞核中的Drosha裂解、細胞質(zhì)中Dicer切割，產(chǎn)生成熟的miRNA，調(diào)控靶基因的表達而發(fā)揮功能；③ 部分lncRNA能發(fā)揮內(nèi)源性“miRNA海綿”的功能，與mRNA競爭性結(jié)合miRNA的MREs，進而達到抑制miRNA表達及其對靶基因的負向調(diào)控，即ceRNA機制[29-31](Fig 1)。

Fig 1　The regulation mechanism of lncRNA on target gene expression as ceRNA

3　lncRNAs作為ceRNA參與調(diào)控胃癌進程研究進展

大頭菜20株酵母分離菌株經(jīng)28S r DNA D1/D2區(qū)測序后，將結(jié)果在NCBI用Blast進行比對，具體對比結(jié)果及序列相似性見表3。

從這些研究我們發(fā)現(xiàn)，基于ceRNA機制，作為促癌基因調(diào)控胃癌進程的lncRNAs均在胃癌組織中明顯高表達，通過與胃癌發(fā)展進程明顯相關的癌基因(mRNA)，包括HER2、hTERT等，競爭性結(jié)合相同的miRNA，拮抗miRNA對其靶基因HER2等的抑制作用，間接上調(diào)癌基因mRNA的表達水平，促進胃癌的發(fā)生發(fā)展。這些lncRNAs因其調(diào)控的靶基因作用不同，涉及胃癌進程的多個方面，包括胃癌細胞的增殖、遷移、浸潤；瘤體積大小、病理分期；胃癌患者的預后、生存率等，可作為胃癌患者預后不良的生物標志物。研究也提示我們，是否可以采用基因干擾的手段，外源性導入目標lncRNA的抑制序列，間接下調(diào)HER2等癌基因的表達，使lncRNA成為胃癌潛在的治療靶標。

Hu等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA GAPLINC在胃癌組織中高表達，通過與CD44競爭性結(jié)合miR-311-3P的結(jié)合位點，削弱miR-311-3P對CD44的抑制作用，上調(diào)CD44的表達水平，進而調(diào)控細胞的遷移路徑和增殖進程，即作為胃癌中miR-311-3P的分子誘餌及癌基因CD44的ceRNA，與胃癌患者的預后明顯負相關。Pan等[37]發(fā)現(xiàn)，最初因其參與原發(fā)性乳腺癌以及乳腺癌轉(zhuǎn)移而被熟知，可促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，與結(jié)直腸癌、肝細胞癌、胰腺癌以及胃腸道腫瘤的惡性程度和預后不良正相關[38]的HOTAIR，在胃癌組織中的表達水平顯著高于癌旁組織，HOTAIR通過與胃癌細胞內(nèi)miR-331-3P上的人上皮細胞生長因子受體2(HER2)miRNA反應元件占位結(jié)合，使HER2與miR-331-3P的結(jié)合減少，抑制了miR-331-3P對HER2的降解作用，間接上調(diào)了細胞中HER2的表達水平，進而調(diào)控胃癌細胞的增殖、遷移等進程[39]。HOTAIR的表達水平與瘤體積大小、病理分期以及轉(zhuǎn)移情況正相關，與胃癌患者的生存率負相關；在體外可促進胃癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移及浸潤。

2.2lncRNA與miRNA的相互作用機制lncRNA既可以被miRNA調(diào)控，也可以調(diào)控miRNA的表達。例如，Xu等[27]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-AC130710是miR-129-5P的靶基因，其表達水平受miR-129-5P的調(diào)控。腫瘤抑制因子7(tumour suppressor candidate 7, TUSC7)在胃癌樣本中低表達，是胃癌患者無病生存率(disease-free survival , DFS)和疾病特異性生存率(disease-specific survival , DSS)獨立的預后指標，在體內(nèi)外均可抑制腫瘤細胞生長。TUSC7上有一個miR-23b結(jié)合位點，可通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制抑制miR-23b表達[28]。

理論上，任何包含miRNA結(jié)合位點的RNA都可能是ceRNAs，包括假基因、mRNAs、lncRNAs等。而在眾多的可以作為ceRNA調(diào)節(jié)腫瘤進程的RNA中，lncRNAs有著重要地位。

迄今為止，已有多項研究支持ceRNA假說。如PTEN是重要的抑癌基因，在多種人腫瘤中異常改變，在黑色素瘤、前列腺癌和膠質(zhì)母細胞瘤中都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了PTEN的ceRNAs[14-16]。這些研究結(jié)果證實了細胞內(nèi)ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡的存在，且廣泛參與腫瘤血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移等多個進程[17-18]。ceRNAs網(wǎng)絡的平衡一旦被打破，就可能導致疾病的發(fā)生，包括腫瘤。

3.1癌基因近年來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)4個lncRNA可作為癌基因，以內(nèi)源性競爭機制參與調(diào)控胃癌進程，包括GAPLINC(gastric adenocarcinoma predictive long intergenic noncoding RNA)、HOTAIR(Hox transcript antisense intergenic RNA)、BC032469和H19。

3.2抑癌基因lncRNA除了可以作為ceRNA促進胃癌的發(fā)展進程，也可以作為ceRNA在胃癌進程中發(fā)揮抑癌基因的作用，下調(diào)靶基因mRNA的水平，進而抑制其蛋白質(zhì)的表達，如FER1L4和MEG3。Xia等[43-44]發(fā)現(xiàn)，lncRNA-FER1L4是PTEN mRNA的競爭性內(nèi)源RNA。研究顯示，胃癌組織中的lncRNA-FER1L4表達明顯低于癌旁組織3倍以上，且與miR-106a-5p間存在直接相互作用，miR-106a-5p過表達可降低lncRNA-FER1L4和PTEN mRNA的表達水平，siRNA-FER1L4可下調(diào)PTEN的mRNA和蛋白質(zhì)水平，同時上調(diào)miR-106a-5p的水平。同時，發(fā)現(xiàn)下調(diào)lncRNA-FER1L4導致細胞增殖加快與其促進細胞從G0/G1期進入S期有關。PTEN是一種抑癌基因，其功能障礙在腫瘤發(fā)病機制中扮演重要角色，PTEN作為磷脂磷酸酶，可催化第二信使磷脂酰基醇3(PtdIns(3,4,5)P3, PIP3)水解，抑制PI3K/AKT信號通路的激活，進而調(diào)控細胞增殖和代謝[45]。Peng等[46]發(fā)現(xiàn)母系印記基因(maternally expressed gene3,MEG3)在胃癌患者及胃癌細胞系中低表達，并且其表達水平和胃癌的轉(zhuǎn)移密切相關。MEG3通過內(nèi)源性競爭機制，上調(diào)細胞內(nèi)miR-181a的靶基因Bcl-2的表達水平，其過表達能夠抑制HGC-27和MGC-803細胞增殖、遷移、浸潤，并促進細胞凋亡。眾所周知，Bcl-2是Bcl-2家族的一個抗凋亡基因，其定位在線粒體膜上，可通過改變線粒體巰基的氧化還原狀態(tài)，控制其膜電位，調(diào)節(jié)線粒體膜對某些凋亡蛋白前體，如Bax、細胞色素C的通透性等發(fā)揮抗凋亡作用。MEG3以miR-181位點依賴的方式影響胃癌細胞中Bcl-2的表達，進而影響細胞表型，其作為抑癌基因[47]，可以作為抗腫瘤藥物的潛在治療靶標。

隨著分子生物學技術的不斷發(fā)展、腫瘤生物信息學分析手段的進步以及轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)的積累，更多的具有潛在ceRNA功能的lncRNA將被發(fā)現(xiàn)，將這些lncRNA與miRNA、mRNA構建一個分子網(wǎng)絡，可以用于靶向或小分子抗癌藥物的篩選。同時ceRNA在胃癌中扮演癌基因或抑癌基因的角色，因此通過干預ceRNA的表達水平發(fā)揮臨床治療作用在理論上是可行的。例如，HOTAIR能夠與miR-331-3P競爭性結(jié)合進而上調(diào)HER2的表達。HER2是重要的癌基因，目前臨床上已有靶向HER2的抗腫瘤藥物赫賽汀。所以如果能夠通過分子生物學技術下調(diào)HOTAIR的水平間接降低HER2的表達也可能發(fā)揮良好的治療作用。ceRNA是胃癌發(fā)生發(fā)展進程中的標志性分子，將有望成為診斷標志物和預后標志物，輔助胃癌的早期診斷及預后判斷。

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4　展望

長鏈非編碼RNA(lncRNAs)作為非編碼RNA的重要組成，廣泛參與人體的多種生理功能，其表達水平的異常與多種人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，是潛在的診斷標志物和藥物治療靶標。近年來通過對內(nèi)源性競爭機制的深入研究，發(fā)現(xiàn)lncRNAs通過與胃癌驅(qū)動基因競爭相同的miRNAs，降低miRNAs對靶基因的抑制效應，調(diào)節(jié)胃癌的進程。盡管較多的研究提示，lncRNAs可通過內(nèi)源性競爭機制參與調(diào)控胃癌進程，但目前尚缺乏大樣本量的驗證數(shù)據(jù)以及深入的分子機制研究表明哪些lncRNAs有望成為胃癌診斷、預后的標志物或潛在的藥物作用靶標，lncRNAs在胃癌進程中究竟是因是果還不十分明確，仍需要進一步的研究來確證。

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The research progress of lncRNA as CeRNA in gastric cancer

DONG Xian-zhe1, HU Yuan1, LIU Ping1,LU Yu-pan1,2

(1.DeptofClinicalPharmacology,GeneralHospitalofPLA,Beijing100853,China;2,DeptofChineseMedicine,ShanxiUniversityofTCM,JinzhongShanxi030600,China)

Recent studies have showed that RNAs regulate each other with microRNA (miRNA) response elements(MREs), and this mechanism is known as “competing endogenous RNA(ceRNA)” hypothesis. Long noncoding RNAs(lncRNAs) are non-protein coding transcripts longer than 200 nucleotides. Aberrant expression of lncRNAs has been found associated with gastric cancer, one of the most malignant tumors. Compelling evidence suggests that lncRNAs can interact with miRNAs and regulate the expression of miRNAs as ceRNAs. Several lncRNAs such as GAPLINC, BC032469,H19, HOTAIR, FER1L4 and MEG3 have been found to be associated with miRNAs in gastric cancer(GC). It is tempting to speculate that a multitude of lncRNAs may interrupt definitive steps in GC suppressive and oncogenic pathways. The uncovering of the underlying mechanisms of lncRNAs may benefit our understanding of gastric cancer′s pathogenesis.

long non-coding RNAs; competing endogenous RNAs; gastric cancer; microRNA; miRNA response elements; target genes

2016-05-10,

2016-06-18

國家自然科學基金項目(No 81302909)

董憲喆(1986-)，女，博士生，助理研究員，研究方向：腫瘤和神經(jīng)藥理學，E-mail：dongxianzhe@163.com；

劉屏(1956-)，女，博士，研究員，研究方向：腫瘤和神經(jīng)藥理學，通訊作者，E-mail：liuping301@126.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.09.001

A

1001-1978(2016)09-1185-05

R-05；R342.2；R394； R735.2

網(wǎng)絡出版時間：2016-8-23 14:29:00網(wǎng)絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160823.1429.002.html