貝伐珠單抗聯合化療方案用于晚期胃癌的臨床觀察

王麗紅，劉　迎，杜曉林（鄭州大學附屬鄭州中心醫院消化科，鄭州　450000）

貝伐珠單抗聯合化療方案用于晚期胃癌的臨床觀察

王麗紅＊，劉迎，杜曉林（鄭州大學附屬鄭州中心醫院消化科，鄭州450000）

目的：探討貝伐珠單抗聯合化療方案用于晚期胃癌的臨床療效及毒副反應。方法：84例晚期胃癌患者根據隨機數字表法分為聯合組與化療組，各42例。化療組患者采用FOLFOX 4（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）化療方案；聯合組患者在化療基礎上加用貝伐珠單抗7.5 mg/kg靜脈滴注，d1。兩組均以21 d為1個周期，連續觀察3個周期。比較兩組患者的近期療效、生存質量改善情況、化療前后血清腫瘤標志物水平及藥物毒副反應發生情況。結果：聯合組患者的有效率（57.14%）明顯高于化療組（35.71%），生存質量提高率明顯高于化療組，生存質量降低率也明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；化療后，兩組患者的血清癌胚抗原和糖類抗原199水平均較化療前明顯下降，且聯合組患者的下降幅度大于化療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；聯合組患者白細胞、血小板、血紅蛋白減少及周圍神經毒性、惡心嘔吐、肝腎功能異常的發生率均高于化療組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：貝伐珠單抗聯合化療方案用于晚期胃癌的臨床療效顯著，且不增加毒副反應。

貝伐珠單抗；化療；晚期胃癌；療效；毒副反應

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，在我國的發病率和病死率均位居惡性腫瘤前列[1]。胃癌的早期診斷率較低，大多數患者在確診時已為晚期，失去了外科根治性手術切除機會，此時采用藥物保守治療尤為重要[2]。目前，對胃癌的治療仍以化療為主，但有報道顯示，若僅給予化療方案，患者的耐受性較差，毒副作用也較大，會使治療效果大受影響[3-4]。貝伐珠單抗是近年來開發的一種分子靶向抗腫瘤藥物，具有良好的抗腫瘤效果[5]。本研究主要考察了貝伐珠單抗聯合化療方案治療晚期胃癌的臨床療效及毒副反應，旨在為臨床提供用藥依據。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準：（1）具有可測量的病灶，且經細胞學和病理學證實為胃癌的患者；（2）TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；（3）卡氏（KPS）評分＞60分；（4）生存期＞3個月。

排除標準：（1）不符合上述納入標準者；（2）兒童、哺乳期及妊娠期婦女；（3）精神病患者；（4）合并心、肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病者；（5）過敏體質者；（6）正在參加其他臨床試驗者。

1.2研究對象

選擇2013年4月－2015年4月在我院接受診治的84例晚期胃癌患者，根據隨機數字表法分為聯合組與化療組，各42例。聯合組中，男性29例，女性13例；年齡35～73歲，平均年齡（56.37±8.73）歲；TNM分期：Ⅲb期27例，Ⅳ期15例；病理組織學診斷：未分化癌3例，低分化癌21例，中分化癌17例，高分化癌1例?；熃M中，男性27例，女性15例；年齡32～74歲，平均年齡（56.98±8.19）歲；TNM分期：Ⅲb期25例，Ⅳ期17例；病理組織學診斷：未分化癌2例，低分化癌20例，中分化癌18例，高分化癌2例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經我院醫學倫理委員會審核通過，患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3藥品

注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20064297，批號：20130811，規格：0.1 g）；注射用亞葉酸鈣（揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20073593，批號：20120907，規格：100 mg）；氟尿嘧啶注射液[遠大醫藥（中國）有限公司，批準文號：國藥準字H42021742，批號：20121016，規格：10 ml∶0.25 g]；鹽酸格拉司瓊注射液（山東圣魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20066673，批號：20121030，規格：1 ml∶1 mg）；貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma（Schweiz）Ltd，注冊證號：S20120068，批號：20120917，規格：100 mg（4 ml）/瓶]。

1.4治療方法

化療組患者采用FOLFOX4化療方案：奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，d1；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，每次滴注后立即靜脈推注氟尿嘧啶400 mg/m2，且在每次推注后持續靜脈泵入氟尿嘧啶600 mg/m2，連續22 h，d1、d2。聯合組患者在化療組基礎上加用貝伐珠單抗7.5 mg/kg靜脈滴注，d1。兩組患者均以21 d為1個周期，共治療3個周期?；熐昂蠼o予格拉司瓊3 mg預防嘔吐。

1.5觀察指標及療效評價

（1）觀察兩組患者的近期療效。療效評價標準[6]——完全緩解（CR）：治療后腫瘤病灶消失4周以上；部分緩解（PR）：治療后無新發病灶，原病灶無進展，腫瘤兩個最大垂徑乘積降低50%以上，且能夠維持4周以上；穩定（SD）：治療后無新發病灶，且腫瘤體積縮?。?0%或增大＜25%；進展（PD）：治療后出現新發病灶，或腫瘤體積增大≥25%。以CR+PR計算有效率（RR）。（2）觀察兩組患者的生存質量改善情況。采用KPS評分法，患者經治療后評分上升≥10分為提高，下降≥10分為降低，介于兩者之間為穩定。（3）采用電化學發光免疫法檢測兩組患者化療前后血清腫瘤標志物水平變化，包括血清癌胚抗原（CEA）和糖類抗原（CA）199。免疫試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。（4）觀察兩組患者的毒副反應發生情況[7]。 1.6統計學方法

采用SPSS 22.0軟件包對數據進行統計分析。計數資料以率表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者近期療效比較

聯合組患者的RR為57.14%，顯著高于化療組（35.71%），差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者近期療效比較見表1。

表1　兩組患者近期療效比較[例（%）]Tab 1　Comparison of short-term efficacy between 2 groups [case（%）]

2.2兩組患者生存質量改善情況比較

聯合組患者的生存質量提高率顯著高于化療組，生存質量降低率顯著低于化療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者生存質量改善情況比較見表2。

表2　兩組患者生存質量改善情況比較[例（%）]Tab 2　Comparison of the quality improvement of life between 2groups[case（%）]

2.3兩組患者化療前后血清腫瘤標志物水平比較

化療前，兩組患者的血清CEA和CA199水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。化療后，兩組患者的血清CEA和CA199水平顯著下降，與化療前比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；且聯合組患者的血清CEA和CA199水平顯著低于化療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者化療前后血清腫瘤標志物水平比較見表3。

表3　兩組患者化療前后血清腫瘤標志物水平比較（±s，mg/L）Tab 3　Comparison of serum tumor markers levels between 2groups before and after chemotherapy（±s，mg/L）

表3　兩組患者化療前后血清腫瘤標志物水平比較（±s，mg/L）Tab 3　Comparison of serum tumor markers levels between 2groups before and after chemotherapy（±s，mg/L）

注：與化療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before chemotherapy，＊P＜0.05

組別聯合組化療組n CEA CA199 42 42 t P化療前68.39±13.45 69.48±12.57 0.384 ＞0.05化療后19.08±4.59＊32.39±5.47＊12.080 ＜0.05差值49.31±8.47 27.09±7.42 12.788 ＜0.05化療前428.97±49.83 437.86±53.42 0.789 ＞0.05化療后187.97±26.57＊243.59±28.91＊9.180 ＜0.05差值241.00±23.15 194.26±25.41 8.812 ＜0.05

2.4兩組患者毒副反應比較

聯合組患者白細胞減少、血小板減少、周圍神經毒性、血紅蛋白減少、惡心嘔吐、肝腎功能異常的發生率高于化療組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者毒副反應比較見表4。

3　討論

目前，化療仍為晚期胃癌的主要治療手段之一，但化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時也會使正常細胞受損，且大部分晚期胃癌患者體質虛弱或合并各種并發癥，故而難以耐受化療的毒副反應[8-9]。貝伐珠單抗是血管內皮生長因子的重組人源化單克隆免疫球蛋白G1（IgG1）抗體，主要通過阻止或減少血管內皮生長因子與血管內皮表面受體的結合，來抑制腫瘤血管內皮細胞的有絲分裂，從而抑制腫瘤血管生成；還能破壞部分現有腫瘤血管，導致腫瘤組織血氧供給不足；并可促使化療藥物更易到達腫瘤組織內部或者腫瘤之間，從而抑制腫瘤生長，發揮抗腫瘤的作用[10]。孟勇[10]的研究表明，卡培他濱與奧沙利鉑聯合貝伐珠單抗治療老年晚期胃癌療效顯著，可明顯提高患者化療后生存質量，延長患者生存時間，且不良反應少。周永剛等[11]研究表明，貝伐珠單抗聯合XP化療方案的近期療效顯著優于僅采用XP化療方案。胡青等[12]研究表明，晚期胃癌患者應用貝伐珠單抗聯合多西紫杉醇+5-氟尿嘧啶+順鉑化療方案的臨床療效顯著，總有效率高達63.16%，并提高了患者生存質量，且不良反應能夠耐受。本研究結果顯示，聯合組患者的RR（57.14%）明顯高于化療組（35.71%），生存質量提高率顯著高于化療組，生存質量降低率明顯低于化療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；聯合組患者的毒副反應率雖然高于化療組，但差異無統計學意義（P＞0.05），說明貝伐珠單抗能夠明顯提高晚期胃癌患者的療效和生存質量，且不會增加毒副作用。

CEA是一種復雜的含糖蛋白，血清CEA水平隨著胃癌分期的上升而上升。研究表明，血清CEA對胃癌診斷的敏感性為19.0%～56.1%，特異性為50%～92%[13]。CA199是一種低聚糖腫瘤相關抗原，主要存在于胃腸道癌組織中，而在正常人體內含量較少。血清CA199水平隨著胃癌分期的上升而上升，其對胃癌診斷的敏感性為26.3%～69.0%，特異性為52.0%～95.0%[14]。本研究結果顯示，化療后，兩組患者血清CEA和CA199水平均較化療前顯著下降，且聯合組患者的血清CEA和CA199水平顯著低于化療組，差異均有統計學意義（P＜0.05），說明貝伐珠單抗能夠降低晚期胃癌患者血清CEA 和CA199水平。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合化療方案治療晚期胃癌的臨床療效顯著，且毒副反應較少。但本研究樣本量較小，此結論尚待大樣本、多中心臨床試驗進一步驗證。

表4　兩組患者毒副反應比較（例）Tab 4　Comparison of toxic and side effects between 2groups（case）

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Bevacizumab Combined with Chemotherapy in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

WANG Lihong，LIU Ying，DU Xiaolin（Dept.of Gastroenterology，Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou 450000，China）

OBJECTIVE：To investigate clinical efficacy and toxic and side effects of bevacizumab combined with chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer.METHODS：84 patients with advanced gastric cancer were randomly divided into combination group and chemotherapy group，with 42 cases in each group.Chemotherapy group received FOLFOX4 chemotherapy regimen（oxaliplatin+calcium folinate+fluorouracil）；combination group was additionally given bevacizumab 7.5 mg/kg intravenously，d1，on the basis of chemotherapy.A treatment course lasted for 21 d，and both groups received 3 courses of treatment.The short-term efficacy，the quality improvement of life，serum tumor marker before and after chemotherapy and the toxic and side effects were compared between 2 groups.RESULTS：The effective rate in combination group（57.14%）was significantly higher than chemotherapy group（35.71%），improvement rate of life quality in combination group was higher than chemotherapy group，reduction rate of life quality in combination group was lower than chemotherapy group，the differences were statistically significant（P＜0.05）；after chemotherapy，the serum CEA and CA199 levels were significantly decreased in both groups，the decrease of combination group was more significant than that of chemotherapy，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of decrease in leucocytes，platelet and hemoglobin，periphery neurotoxicity，nausea and vomiting，liver and kidney function in combination group was higher than in chemotherapy，but there was no statistical significance（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Bevacizumab combined with chemotherapy is effective in the treatment of advanced gastric cancer and don’t increase toxic and side effects.

Bevacizumab；Chemotherapy；Advanced gastric cancer；Therapeutic efficacy；Toxic and side effects

R735.2文獻標志碼A

1001-0408（2016）23-3246-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.27

＊主治醫師，碩士。研究方向：消化道疾病的臨床與基礎。電話：0371-67690111。E-mail：13938264603@163.com

2015-11-17

2016-03-04）