治療藥物監(jiān)測的方法學研究進展

楊冬愛　陳琳琳

[摘要]治療藥物監(jiān)測（TDM）指的是在轉向藥學技術服務，保障患者使用藥物安全的前提之下逐漸發(fā)展起來。在臨床當中，因為人體差異以及其他相關因素，患者通過相同途徑采取相同劑量藥物以后，臨床治療反應卻是存在較大差異。治療藥物監(jiān)測就是利用定量分析生物樣本當中的藥物以及代謝產物濃度，正確指導臨床使用藥物，進而保證使用藥物具有安全有效性。群體藥動學方法是將藥動學參數與療效聯系在一起，有利于正確指導個體化治療，是治療藥物監(jiān)測的主要工具。LC-MS在TDM工作當中的作用日趨重要。有限采樣法通過有限點的血藥濃度值對藥物暴露量給予準確估算，進而使TDM更加經濟適應，可以在臨床當中廣泛應用，同時方法學研究的不斷進步對TDM的工作發(fā)展起到良好的促進作用。

[關鍵詞]治療藥物監(jiān)測；方法學；研究；進展

[中圖分類號]R96 [文獻標識碼]A [文章編號]2095—0616（2016）08—38—04

TDM是通過現代化測試方法，定量分析生物樣品當中的藥物以及代謝產物的濃度，分析研究血藥濃度的相對安全范圍，同時采取各種各樣的藥動學措施，設計一個科學、合理的給藥方案，其中包括有用藥途徑、劑量以及間隔時間等，進而真正實現藥物治療的個體化，達到使用藥物具有安全有效性。治療藥物監(jiān)測的目的一般包括有2個方面，第一點就是要保證患者用藥的劑量一定要適宜，同時還可以達到預期的臨床療效；第二點就是避免在服用藥物過程當中出現中毒現象。實施治療藥物監(jiān)測一定要具備以下幾個條件；（1）具有準確以及精密的血藥濃度測定方法；（2）相同的使用藥物劑量在不同個體當中的系統暴露量具有非常明顯的差異；（3）藥物治療指數相對較窄，AUC或者Css與臨床療效之間有著非常明顯的相關性?，F如今，需要采取治療藥物監(jiān)測的藥物一般包括有抗癲癇藥物、抗腫瘤藥物、抗逆轉錄病毒藥物以及心血管藥物等相關有限的集中，常規(guī)臨床檢測的藥物只有幾十種。治療藥物監(jiān)測臨床研究的進步主要通過藥物分析技術的提高以及藥動力學理論以及方法的發(fā)展。最近幾年，LC-MS（液相色譜和質譜聯用技術）在臨床當中的廣泛應用、群體藥動力學研究的不斷深入及有效采樣方法的應用等對治療藥物監(jiān)測的發(fā)展起到非常關鍵的作用。本研究就對治療藥物監(jiān)測的方法學給予詳細闡述，僅供相關人員參考。

1治療藥物監(jiān)測工作開展的意義

治療藥物監(jiān)測工作開展改變了以往根據常規(guī)劑量使用藥物的方法，根據相關實踐研究表明，同一種藥物、相同劑量及相同使用藥物途徑，因為個體差異以及其他相關因素，結果顯示在作用部位的藥物濃度就能夠有顯著差異。部分藥物，例如，降低血壓藥物、降低血糖藥物，也許根據臨床觀察的生化指標，例如，血糖以及血壓等來判斷藥物的效應，可是還有很多的藥物仍然缺少藥物效應的客觀指標。在臨床治療過程當中很難講明治療效果不明顯是因為用藥劑量過大造成的不良反應，還是劑量過小沒有起到一個治療效果。根據相關實踐研究表明，大部分藥物的治療效果以及毒副反應與血藥濃度相關的程度顯著大于與藥物劑量有關的程度。所以，能夠通過血藥濃度對使用藥物劑量進行適當調整，進而使臨床治療效果進一步提高，同時使其不良反應發(fā)生率明顯降低，使臨床醫(yī)師在使用藥物的時候可以做到“心中有數”，在一定程度上可以減少使用藥物的盲目性，其中包含加大劑量、減少劑量、更換藥物、添加藥物以及停止服用藥物等。除此之外，治療藥物監(jiān)測的開展還可以帶動以及促進部分相關學科的發(fā)展以及提高。2液相色譜和質譜聯用技術在治療藥物監(jiān)測的方法學當中的應用

從20世紀50年代末，先后應用在治療藥物監(jiān)測的分析方法包括有免疫分析法、分光光度法以及色譜法?，F如今，在臨床當中經常應用的方法就是FPIA（熒光偏振免疫分析法）、HPLC（高效液相色譜）。最近幾年，LC-MS也為治療藥物監(jiān)測提供更加靈敏、高效以及特異的分析方法。

液相色譜和質譜聯用技術也被簡稱為液質聯用，其以液相色譜當做分離系統，質譜作為臨床檢測系統，將色譜對復雜樣品的高分離能力，與質譜聯用技術具有相當比較高的選擇性、靈敏度以及可以提供相對應的分子質量與結構信息的優(yōu)勢聯合起來，在環(huán)境、藥物以及食品分析等相關領域得到非常廣泛的應用。液相色譜和質譜聯用技術的優(yōu)勢使其在治療藥物監(jiān)測當中的應用逐漸增多。根據相關實踐研究表明，液相色譜和質譜聯用技術在免疫抑制劑、抗抑郁藥物、抗真菌藥物以及抗精神病藥物等相關治療藥物監(jiān)測當中的應用，發(fā)現液相色譜和質譜聯用技術在實驗室常規(guī)檢測當中的作用非常重要。雖然液相色譜和質譜聯用技術儀器設備的價格相對比較高，可是相對于熒光偏振免疫分析法來說，這種方法不用專門的試劑盒，儀器運行成本比較低。另外，液相色譜和質譜聯用技術的檢測特異性比較高，不會受到代謝產物或者其他藥物的不良影響，并且能夠檢測數十種藥物，特別是在免疫抑制劑檢測方面具有非常顯著的優(yōu)勢，有可能成為以后進行治療藥物監(jiān)測的主流技術。液相色譜和質譜聯用技術在我國也逐漸引起人們以及社會的廣泛關注，根據相關實踐研究表明，驗證了液相色譜和質譜聯用技術測定人體全身血液當中他克莫司濃度的方法，認為這種方法具有快四、專屬性強、靈敏以及重現性高，適用于他克莫司治療藥物的監(jiān)測工作。

3群體藥動學在治療藥物監(jiān)測當中的應用

PPK（群體藥動學）是把經典藥動學的基本原理與群體統計學模型相結合，分析研究藥物當中過程群體規(guī)律的藥動學研究方法。群體藥動學定量考慮患者群體當中藥物濃度的決定因子，其中包含固定效應參數、個體自身變異、群體典型值以及個體間變異，分析研究采取常規(guī)劑量方案的時候藥動學特點個體間的變異性。

群體藥動學在治療藥物監(jiān)測當中的應用涉及到個體化使用藥物以及藥動學群體影響因素的定量化分析以及藥動學一藥效學相結合研究等相關方面，是目前治療藥物監(jiān)測研究的重點之一。根據相關實踐研究表明，認為群體藥動學在治療藥物監(jiān)測當中具有非常重要的意義。國外關于群體藥動學在治療藥物監(jiān)測當中的研究包含多個方面，臨床監(jiān)測的藥物包括有抗逆轉錄病毒、心血管藥物以及抗精神病藥物。另外，根據相關實踐研究表明，采取NONMEM（非線性混合效應模型法）研究HSCT受者靜注白消安的PPK特點，結果顯示，患者的具體體質量是靜注CL（白消安清除率）和V（分布容積）的決定因素。國內關于群體藥動學在治療藥物監(jiān)測當中的研究大部分在免疫抑制劑以及抗腫瘤藥物，例如，對52例腎移植患者采取三聯免疫抑制治療措施為試驗對象，通過非線性混合效應模型法建立MPA（麥考酚酸）的PPK模型，考察患者身高、體質量、性別、使用藥物UGT1A9啟動子、年齡以及使用藥物劑量等相關PPK參數的影響。臨床結果顯示，體質量以及移植手術以后時間是MPA清除率的影響誘因。另外，根據相關實踐研究表明，在淋巴瘤化療患者當中建立一個大劑量的MTX（甲氨蝶呤）的PPK模型，評價其病理、臨床因素以及生理對藥物分布以及消除的影響。臨床結果顯示，血清機選以及體質量分別對甲氨蝶呤體內清除率以及表觀分布容積具有較大影響。

4有限采樣法在治療藥物監(jiān)測當中的應用

藥動學參數描述的是機體對藥物的影響，當中AUC是能夠明確反映出藥物暴露量最為直接的藥動學參數，與臨床治療效果以及毒副反應之間有密切關系。以往的AUC測定必須要采集患者的服用藥物間隔周圍多個時間點的血液樣本，通常在9個時間點以上，臨床試驗成本相對比較高，還給患者帶來巨大痛苦以及生活不便，難以在臨床當中廣泛應用。根據相關實踐研究表明，提出LSS（有限采樣法）的概念，即通過相對比較少的血藥濃度點對AUC值進行估算。這種方法是在以往藥動學研究完整血樣采集的前提之下，利用多元線性回歸建立含有2～4個采血點的模型方程，其相關性可以滿足臨床監(jiān)測的需求。臨床監(jiān)測過程當中，只需要測定有限點的血藥濃度，就能夠相對較為準確的評估AUC值。根據相關實踐研究表明，擬合3點預測MPA（霉酚酸）AUC的簡化計算公式，即患者使用藥物達到穩(wěn)定以后，測定0、6、8h等三個時間血漿霉酚酸濃度能夠相對較為準確的反映其AUC，適合應用在環(huán)孢素與MPA聯合使用的國內腎臟移植患者的霉酚酸治療藥物監(jiān)測。根據相關實踐研究表明，對29例腎臟移植患者手術以后3～6個雨穩(wěn)態(tài)藥動學數據建立了2點全身血液濃度擬合他克莫司AUC的LSS公式AUC。另外，對于他克莫司pO（穩(wěn)態(tài)谷濃度）在建議范圍以外的患者，增加90min的濃度監(jiān)測，就能夠較為完整的了解藥物暴露量的實際情況，使患者整體收益顯著增加。有限采樣法在抗腫瘤藥物監(jiān)測方面也取得突破性的進展，例如，采取有限采樣法評估甲氨蝶呤在急性淋巴細胞白血病患兒身體當中的個體藥動學參數，一共有79例患者參與這項實驗，當中61例患者的數據應用在建立群體模型，18例患者的數據應用于重點評估群體模型的預測能力：分析研究結果顯示，采取有限采樣法措施，通過開始靜注甲氨蝶呤以后的24h和48h兩個時間點血藥濃度值，即能夠精準預測甲氨蝶呤血藥濃度降至到安全閾值所需要的時間。

高水平的治療藥物監(jiān)測大部分體現在以下幾個方面：可以提供準確的血藥濃度測定結果；可以合理解釋患者的PK/PD值；可以指定以及適當調整個體化給藥方案。然而方法學研究的進步為高水平治療藥物監(jiān)測的開展提供了技術保障。液相色譜和質譜聯用技術使得血藥濃度測定結果更加精準有效；PPK將藥動學參數與臨床療效緊密聯系再一次，這樣便于正確指導個體化治療；有限采樣法通過有限點的血藥濃度值更加準確的估算藥物暴露量，進而使TDM更加經濟適用，可以在臨床當中廣泛應用。這些技術以及方法的進一步提高以及廣泛應用，勢必會將治療藥物監(jiān)測的不斷發(fā)展起到良好的促進作用。