普外科病原菌耐藥率與β—內酰胺類藥物使用強度的關系

方圓　陳濤　李曉華　劉平　陳楠

[摘要]目的評價普外科病原菌耐藥變化趨勢與β一內酰胺類用量間的關系。方法統計2012～2014年檢出主要病原菌耐藥率及β一內酰胺類使用強度，運用統計軟件分析兩者的相關性。結果頭孢唑肟使用強度與大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌耐藥率間均有相關性，頭孢吡肟與肺炎克雷伯菌對其耐藥率間有相關性，哌拉西林他唑巴坦使用強度與腸桿菌科耐藥率間無相關性，所有監測品種均與銅綠假單胞菌耐藥率間有相關性。結論腸桿菌科細菌仍是普外科治療感染的重點。普外科慎重選擇三代頭孢治療腸桿菌科細菌感染，對有感染產ESBL_s腸桿菌科細菌風險的患者，可選擇哌拉西林他唑巴坦。

[關鍵詞]普外科；感染；耐藥率；β一內酰胺

[中圖分類號]R95

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2016）03-25-04

普外科圍術期感染是最常見的并發癥，影響患者預后和疾病轉歸。普外科涉及手術范圍較廣、引起感染的病原菌構成復雜，患者圍術期發生感染后應用抗菌藥物治療，使得普外科的抗菌藥物使用量在臨床科室中排名居前。β一內酰胺類藥物由于抗菌譜廣，安全系數高，不良反應少成為普外科應用最廣的抗菌藥，隨之而來的是細菌耐藥問題日趨嚴重。了解綜合醫院普外科病原菌分布特點、耐藥變化趨勢與β一內酰胺類藥物使用強度的關系，有助于普外科醫師合理的選擇抗菌藥物，提高感染性疾病的療效。為此，對我院2012-2014年普外科住院患者病原菌分布及β一內酰胺類使用強度進行回顧性分析，現報道如下。

1.資料與方法

1.1標本來源

我院普外科（包括胃腸病區、肝膽移植病區、腹腔鏡內分泌病區、甲乳病區）住院感染患者自2012年1月-2014年12月送檢的各類標本共1546份，包括引流液、分泌物、痰液、血液等。

1.2方法

按照《全國臨床檢驗操作規程》，對標本進行細菌分離、培養、鑒定，菌株分離純化后進行藥敏試驗，以衛生部的質控菌株進行質量控制，判定標準及結果參照美國臨床試驗室標準委員會（CLSI）的規定。

1.3β一內酰胺類藥物使用強度

利用本院信息管理系統，統計普外科2012-2014年β一內酰胺類藥物的使用強度，以進一步分析耐藥率與使用強度的關系。藥物品種的使用強度（AUD）=DDDs/（普外科出院人數×平均住院天數）×100，可反映普外科住院患者使用抗菌藥物的強度和廣度；其中DDDs（用藥頻度）=抗菌藥物消耗量/DDD值；DDD值參考WHO推薦的藥物應用日處方協定劑量和《新編藥物學》推薦的成人平均劑量。選取β一內酰胺類藥物中普外科應用廣泛的哌拉西林他唑巴坦、頭孢唑肟、頭孢吡肟、亞胺培南西司他丁為代表品種。

1.4統計學分析

將統計時間每半年分為一個時間段，1-6月為上半段，7-12月為下半段，使用SPSS 11.5軟件對資料進行統計分析，用Correlate方法對病原菌耐藥率和抗菌藥物使用強度（AUD）進行相關性分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1普外科患者檢出的病原菌分布

剔除同一患者的重復送檢標本，普外科近3年共檢出細菌1432株，其中革蘭陰性菌占77.9%，革蘭陽性菌占22.1%。檢出最多的細菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌、屎腸球菌。見表1。

2.2主要病原菌耐藥率

檢出主要革蘭陰性菌對β一內酰胺類藥物的耐藥率（%）見表2-3。哌拉西林他唑巴坦近年來對革蘭陰性菌的耐藥率明顯上升。頭孢噻肟和頭孢他啶對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥率有所下降，對銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌的耐藥率上升。亞胺培南對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌仍較敏感，對銅綠假單胞菌的耐藥率上升，對鮑曼不動桿菌的敏感性增強。

2.3β一內酰胺類藥物的使用強度

主要β一內酰胺類藥物的使用強度（AUD）見表4。頭孢唑肟和頭孢吡肟近年來的使用強度明顯下降。

2.4β一內酰胺類使用強度

與耐藥率的相關性，2012-2014年β一內酰胺類藥物的使用強度（AUD）與耐藥率的相關性見表5。

3.討論

近年來關于普外科感染病原菌分布及耐藥率的文獻可見報道，但關于普外科病原菌耐藥性與抗菌藥物用量間的關系尚無研究。本研究對綜合醫院普外科近3年β一內酰胺類使用強度與病原菌的耐藥率間的相關性進行了研究。研究發現，與既往報告不一致的是，我院近年檢出三代頭孢對腸桿菌科細菌的耐藥率下降。由于我院近年限制三代頭孢菌素作為圍術期預防用藥，三代頭孢使用強度的降低使得大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌對其耐藥率、產ESBLs菌株檢出率均下降。國外已有研究表明應用哌拉西林他唑巴坦替換三四代頭孢菌素作為腸桿菌科細菌感染的治療用藥，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對β一內酰胺類的敏感性提高。

本研究發現，與既往研究不一致的是哌拉西林他唑巴坦的使用強度與大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥率無相關性。分析原因，本研究對象多為社區獲得性感染，無長期廣譜抗菌藥用藥史，首次應用未誘導產生對哌拉西林他唑巴坦的耐藥菌株。而既往研究對象多為ICU患者，長期抗生素應用成為大腸埃希菌耐藥的獨立危險因素。但值得注意的是，哌拉西林他唑巴坦引起產IRTs、CMTs及AmpC酶等耐藥菌株的檢出率增加，造成抗菌藥選擇壓力增加。

病原菌耐藥性研究首次表明，肺炎克雷伯菌的耐藥性比大腸桿菌更易受到β一內酰胺類的影響。由于腸桿菌科細菌對β一內酰胺類的耐藥機制之一為產AmpC酶而不被β一內酰胺酶抑制劑所抑制。與大腸埃希菌相比，肺炎克雷伯菌產AmpC酶主要由質粒介導，更易在細菌間橫向傳播導致肺炎克雷伯菌的耐藥率提高。這一研究提醒普外科在檢出肺炎克雷伯菌時，謹慎選藥、防止交叉感染，避免誘導耐藥及多重耐藥菌的廣泛傳播。

此外，近年來侵入性操作的廣泛展開導致銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌的檢出率升高。研究表明，多數β一內酰胺類藥物的使用強度均與銅綠假單胞菌耐藥性間有相關性。這與銅綠假單胞菌的耐藥機制復雜有關，銅綠假單胞菌可以獲得多種β一內酰胺酶基因，特別是MBLs基因，水解包括碳青霉烯類在內的所有β一內酰胺酶類。抗菌藥物用藥史是造成銅綠假單胞菌耐藥的主要危險因素。

綜上，腸桿菌科細菌仍是普外科治療感染的重難點。為避免產ESBLs菌株在病區的流行，臨床應選擇性使用三代頭孢菌素治療非ESBLs介導的感染，限制三代頭孢菌素在圍術期預防用藥的使用。對可能感染產ESBLs腸桿菌科細菌的患者（留置中心動靜脈置管、造瘺管、導尿管等，膽道、泌尿道結石，老年人，基礎疾病等），建議避免選擇三代頭孢，根據感染程度選用頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦及碳青霉烯類藥物。普外科病原菌耐藥率與β-內酰胺類藥物使用強度的關系

方圓 陳濤 李曉華 劉平 陳楠

[摘要]目的評價普外科病原菌耐藥變化趨勢與β一內酰胺類用量間的關系。方法統計2012～2014年檢出主要病原菌耐藥率及β一內酰胺類使用強度，運用統計軟件分析兩者的相關性。結果頭孢唑肟使用強度與大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌耐藥率間均有相關性，頭孢吡肟與肺炎克雷伯菌對其耐藥率間有相關性，哌拉西林他唑巴坦使用強度與腸桿菌科耐藥率間無相關性，所有監測品種均與銅綠假單胞菌耐藥率間有相關性。結論腸桿菌科細菌仍是普外科治療感染的重點。普外科慎重選擇三代頭孢治療腸桿菌科細菌感染，對有感染產ESBL_s腸桿菌科細菌風險的患者，可選擇哌拉西林他唑巴坦。

[關鍵詞]普外科；感染；耐藥率；β一內酰胺

[中圖分類號]R95

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2016）03-25-04

普外科圍術期感染是最常見的并發癥，影響患者預后和疾病轉歸。普外科涉及手術范圍較廣、引起感染的病原菌構成復雜，患者圍術期發生感染后應用抗菌藥物治療，使得普外科的抗菌藥物使用量在臨床科室中排名居前。β一內酰胺類藥物由于抗菌譜廣，安全系數高，不良反應少成為普外科應用最廣的抗菌藥，隨之而來的是細菌耐藥問題日趨嚴重。了解綜合醫院普外科病原菌分布特點、耐藥變化趨勢與β一內酰胺類藥物使用強度的關系，有助于普外科醫師合理的選擇抗菌藥物，提高感染性疾病的療效。為此，對我院2012-2014年普外科住院患者病原菌分布及β一內酰胺類使用強度進行回顧性分析，現報道如下。

1.資料與方法

1.1標本來源

我院普外科（包括胃腸病區、肝膽移植病區、腹腔鏡內分泌病區、甲乳病區）住院感染患者自2012年1月-2014年12月送檢的各類標本共1546份，包括引流液、分泌物、痰液、血液等。

1.2方法

按照《全國臨床檢驗操作規程》，對標本進行細菌分離、培養、鑒定，菌株分離純化后進行藥敏試驗，以衛生部的質控菌株進行質量控制，判定標準及結果參照美國臨床試驗室標準委員會（CLSI）的規定。

1.3β一內酰胺類藥物使用強度

利用本院信息管理系統，統計普外科2012-2014年β一內酰胺類藥物的使用強度，以進一步分析耐藥率與使用強度的關系。藥物品種的使用強度（AUD）=DDDs/（普外科出院人數×平均住院天數）×100，可反映普外科住院患者使用抗菌藥物的強度和廣度；其中DDDs（用藥頻度）=抗菌藥物消耗量/DDD值；DDD值參考WHO推薦的藥物應用日處方協定劑量和《新編藥物學》推薦的成人平均劑量。選取β一內酰胺類藥物中普外科應用廣泛的哌拉西林他唑巴坦、頭孢唑肟、頭孢吡肟、亞胺培南西司他丁為代表品種。

1.4統計學分析

將統計時間每半年分為一個時間段，1-6月為上半段，7-12月為下半段，使用SPSS 11.5軟件對資料進行統計分析，用Correlate方法對病原菌耐藥率和抗菌藥物使用強度（AUD）進行相關性分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1普外科患者檢出的病原菌分布

剔除同一患者的重復送檢標本，普外科近3年共檢出細菌1432株，其中革蘭陰性菌占77.9%，革蘭陽性菌占22.1%。檢出最多的細菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌、屎腸球菌。見表1。

2.2主要病原菌耐藥率

檢出主要革蘭陰性菌對β一內酰胺類藥物的耐藥率（%）見表2-3。哌拉西林他唑巴坦近年來對革蘭陰性菌的耐藥率明顯上升。頭孢噻肟和頭孢他啶對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥率有所下降，對銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌的耐藥率上升。亞胺培南對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌仍較敏感，對銅綠假單胞菌的耐藥率上升，對鮑曼不動桿菌的敏感性增強。

2.3β一內酰胺類藥物的使用強度

主要β一內酰胺類藥物的使用強度（AUD）見表4。頭孢唑肟和頭孢吡肟近年來的使用強度明顯下降。

2.4β一內酰胺類使用強度

與耐藥率的相關性，2012-2014年β一內酰胺類藥物的使用強度（AUD）與耐藥率的相關性見表5。

3.討論

近年來關于普外科感染病原菌分布及耐藥率的文獻可見報道，但關于普外科病原菌耐藥性與抗菌藥物用量間的關系尚無研究。本研究對綜合醫院普外科近3年β一內酰胺類使用強度與病原菌的耐藥率間的相關性進行了研究。研究發現，與既往報告不一致的是，我院近年檢出三代頭孢對腸桿菌科細菌的耐藥率下降。由于我院近年限制三代頭孢菌素作為圍術期預防用藥，三代頭孢使用強度的降低使得大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌對其耐藥率、產ESBLs菌株檢出率均下降。國外已有研究表明應用哌拉西林他唑巴坦替換三四代頭孢菌素作為腸桿菌科細菌感染的治療用藥，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對β一內酰胺類的敏感性提高。

本研究發現，與既往研究不一致的是哌拉西林他唑巴坦的使用強度與大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥率無相關性。分析原因，本研究對象多為社區獲得性感染，無長期廣譜抗菌藥用藥史，首次應用未誘導產生對哌拉西林他唑巴坦的耐藥菌株。而既往研究對象多為ICU患者，長期抗生素應用成為大腸埃希菌耐藥的獨立危險因素。但值得注意的是，哌拉西林他唑巴坦引起產IRTs、CMTs及AmpC酶等耐藥菌株的檢出率增加，造成抗菌藥選擇壓力增加。

病原菌耐藥性研究首次表明，肺炎克雷伯菌的耐藥性比大腸桿菌更易受到β一內酰胺類的影響。由于腸桿菌科細菌對β一內酰胺類的耐藥機制之一為產AmpC酶而不被β一內酰胺酶抑制劑所抑制。與大腸埃希菌相比，肺炎克雷伯菌產AmpC酶主要由質粒介導，更易在細菌間橫向傳播導致肺炎克雷伯菌的耐藥率提高。這一研究提醒普外科在檢出肺炎克雷伯菌時，謹慎選藥、防止交叉感染，避免誘導耐藥及多重耐藥菌的廣泛傳播。

此外，近年來侵入性操作的廣泛展開導致銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌的檢出率升高。研究表明，多數β一內酰胺類藥物的使用強度均與銅綠假單胞菌耐藥性間有相關性。這與銅綠假單胞菌的耐藥機制復雜有關，銅綠假單胞菌可以獲得多種β一內酰胺酶基因，特別是MBLs基因，水解包括碳青霉烯類在內的所有β一內酰胺酶類。抗菌藥物用藥史是造成銅綠假單胞菌耐藥的主要危險因素。

綜上，腸桿菌科細菌仍是普外科治療感染的重難點。為避免產ESBLs菌株在病區的流行，臨床應選擇性使用三代頭孢菌素治療非ESBLs介導的感染，限制三代頭孢菌素在圍術期預防用藥的使用。對可能感染產ESBLs腸桿菌科細菌的患者（留置中心動靜脈置管、造瘺管、導尿管等，膽道、泌尿道結石，老年人，基礎疾病等），建議避免選擇三代頭孢，根據感染程度選用頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦及碳青霉烯類藥物。