培美曲塞聯(lián)合順鉑和吉非替尼治療晚期肺腺癌的臨床療效和毒副反應(yīng)

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(四川省綿陽(yáng)市三臺(tái)縣人民醫(yī)院 腫瘤科, 四川 綿陽(yáng), 621100)

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培美曲塞聯(lián)合順鉑和吉非替尼治療晚期肺腺癌的臨床療效和毒副反應(yīng)

張?jiān)平?/p>

(四川省綿陽(yáng)市三臺(tái)縣人民醫(yī)院 腫瘤科, 四川 綿陽(yáng), 621100)

肺腺癌; 培美曲塞; 順鉑; 吉非替尼; 毒副反應(yīng)

近年來(lái)，肺癌的發(fā)病率和死亡率逐漸上升，已經(jīng)成為全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中肺腺癌的發(fā)病率顯著升高，已經(jīng)占到了肺癌發(fā)病率的20%[1]。培美曲塞是一種多目標(biāo)抗葉酸制劑，在肺腺癌的一線、二線和維持治療中療效顯著，并且毒副反應(yīng)較輕[2]。分子靶向藥物治療可明顯提高晚期肺腺癌患者的中位生存時(shí)間，但表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)也可出現(xiàn)耐藥，影響治療效果[3]。本研究以本院45例晚期肺腺癌患者作為研究對(duì)象，分別接受培美曲塞聯(lián)合順鉑及吉非替尼治療與吉非替尼單藥治療，比較其療效和毒副反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2009年10月—2013年10月于本院接受化療的臨床資料完整并獲得隨訪的晚期肺腺癌患者45例，其中男23例，女22例；年齡45～60歲；15例有吸煙史。入選標(biāo)準(zhǔn): ① 均經(jīng)活檢組織病理學(xué)檢查確診為肺腺癌; ② CT檢查發(fā)現(xiàn)有可檢測(cè)的病灶; ③ 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南分期[4]Ⅲb/Ⅳ期; ④ 功能狀態(tài)(PS)評(píng)分≤2分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月; ⑤ 既往未接受常規(guī)化療、分子靶向或免疫藥物治療; ⑥ 治療前血常規(guī)，肝、腎、心功能基本正常。將患者隨機(jī)分為觀察組22例和對(duì)照組23例。觀察組男10例，女12例；吸煙史8例；平均年齡(54.0±2.9)歲；PS評(píng)分：0分6例、1分14例、2分2例；臨床分期: Ⅲb期6例、Ⅳ期16例。對(duì)照組男13例，女10例；吸煙史7例；平均年齡(52.4±3.7)歲; PS評(píng)分: 0分7例、1分13例、2分3例；臨床分期: Ⅲb期7例、Ⅳ期16例。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者知情同意。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2方法

觀察組給予培美曲塞聯(lián)合順鉑和吉非替尼治療：培美曲塞(法國(guó)Lilly S. A. S司，進(jìn)口藥品準(zhǔn)字號(hào)H20110035) 500 mg/m2靜脈滴注，第1天；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813)75 mg/m2, 靜脈滴注，第1～3天。吉非替尼(英國(guó)AstraZeneca UK Limited公司，進(jìn)口藥品準(zhǔn)字號(hào)H20090759)250 mg/次，1次/d, 口服，第8～21天。21 d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。疾病控制者繼續(xù)日服吉非替尼250 mg/次，1次/d, 至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)停藥，疾病進(jìn)展者退出本研究。對(duì)照組給予吉非替尼250 mg/次，1次/d, 口服，至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)停藥。

1.3觀察指標(biāo)

每化療2個(gè)周期行胸部CT檢查評(píng)定療效；每化療周期常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)及肝、腎、心功能，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。隨訪至2015年5月，記錄病情進(jìn)展情況及生存狀態(tài)。無(wú)進(jìn)展生存期指開(kāi)始治療至腫瘤出現(xiàn)繼發(fā)性生長(zhǎng)的時(shí)間；生存期指治療開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。

療效判定標(biāo)準(zhǔn): ① 用藥后第32周評(píng)價(jià)療效，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×%。② 毒副反應(yīng)評(píng)估：依據(jù)WHO抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)[6]，分為0～Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；總生存期用Kaplan-Meier方法計(jì)算，比較采用breslow法檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

用藥后第32周，觀察組CR 0例，PR 10例，SD 7例，PD 5例，總有效率為45.5%, 疾病控制率為77.3%; 對(duì)照組CR 0例，PR 4例，SD 7例，PD 12例，總有效率為17.4%, 疾病控制率為47.8%。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.1個(gè)月，總生存期為23.9個(gè)月；對(duì)照組中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.8個(gè)月，總生存期為19.8個(gè)月，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者毒副反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解。觀察組骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、谷丙及谷草轉(zhuǎn)氨酶增高、皮疹發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組患者毒副反應(yīng)比較[n(%)]

3　討　論

肺癌發(fā)病率和病死率較高，聯(lián)合鉑類(lèi)的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療晚期肺腺癌的有效率為20～50%[7]。EGFR-TKI的應(yīng)用可提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果。宋霆婷等[8]研究結(jié)果顯示，吉非替尼組總生存期、中位無(wú)進(jìn)展生存期均明顯高于培美曲塞組。但EGFR-TKI耐藥后治療效果較差，使得靶向藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌的模式處于平臺(tái)期，而化療聯(lián)合生物靶向治療是否可提高療效已成為目前研究的熱點(diǎn)。Yu等[9]對(duì)比吉非替尼同步培美曲塞與單獨(dú)化療治療非小細(xì)胞肺癌的療效及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示靶向治療同步化療不能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且使不良反應(yīng)發(fā)生率增加。化療同靶向治療未能提高療效的原因可能有: ① 被吉非替尼阻滯于G0～G1期的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感性較差; ② EGFR的表達(dá)或功能可被化療藥物直接或間接影響，使吉非替尼療效降低。

有研究結(jié)果[10-14]表明，對(duì)EGFR野生型的A519和EGFR突變型的PC-9細(xì)胞，培美曲塞序貫吉非替尼組抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效果優(yōu)于培美曲塞單藥組和吉非替尼單藥組；培美曲塞和吉非替尼對(duì)EGFR、AKT、ERK磷酸化水平的調(diào)節(jié)作用是相反的，培美曲塞上調(diào)EGFR、AKT、ERK的磷酸化水平，進(jìn)而增強(qiáng)靶向藥物對(duì)AKT、EGFR、ERK磷酸化水平抑制的敏感度，可能是協(xié)同增效的細(xì)胞學(xué)機(jī)制之一[15-16]。Takezawa等[17]將培美曲塞、5-氟尿嘧啶、愛(ài)斯萬(wàn)(由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀以1∶0.4∶1的摩爾比例組成)分別與吉非替尼序貫應(yīng)用于不同肺腺癌細(xì)胞，均獲得協(xié)同效應(yīng)，認(rèn)為靶向藥物可增加上述化療藥物的效應(yīng)。在細(xì)胞周期方面，吉非替尼主要作用于癌細(xì)胞的G0/G1期，培美曲塞主要作用癌細(xì)胞的S期，理論上先給予吉非替尼可將部分細(xì)胞阻滯于G0～G1期，再給予培美曲塞會(huì)相對(duì)減弱其對(duì)癌細(xì)胞增殖的抑制作用[18-19]。研究[20-21]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)化療藥物誘導(dǎo)損傷的細(xì)胞可在G2～M期開(kāi)始DNA修復(fù)和分裂，進(jìn)而逃避凋亡，培美曲塞序貫吉非替尼可將更多的癌細(xì)胞阻滯在G2～M, 干擾損傷細(xì)胞的修復(fù)，增強(qiáng)培美曲塞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡效應(yīng)，或是培美曲塞序貫吉非替尼具有協(xié)同增效作用。本研究結(jié)果顯示，用藥后第32周，觀察組有效率、疾病控制率均高于對(duì)照組，無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期較對(duì)照組長(zhǎng); 2組患者毒副反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解。且觀察組骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、谷丙及谷草轉(zhuǎn)氨酶增高、皮疹發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案治療晚期肺腺癌療效滿意，可延長(zhǎng)患者生存期，具有較好的安全性。

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2016-04-03

R 734.2

A

1672-2353(2016)17-145-02

10.7619/jcmp.201617051