抗病毒或許在人類進化過程中舉足輕重

伊麗莎白·彭妮西

一項最新研究表明，人類和其他靈長類動物體內的抗病毒蛋白引發了一次規模巨大的基因突變，可能加速了物種的進化。

加利福尼亞帕洛阿爾托斯坦福大學的遺傳學家凱利·哈里斯說：“從某種意義上講，這十分可怕。”隨機的基因突變通常是有害的，但這一次可能是不幸中的萬幸：這些變化“提供了進化的原材料”，可能使被病毒感染的人獲得更好的抗病毒防御能力。她說：“這項研究并不能證明人類感染病毒時自身的DNA變異是有利的，但是，這種可能性的確令人關注。”

APOBEC3G

病毒通常將自己的遺傳物質插入宿主基因組中，誘騙細胞制造更多的病毒。現在，我們的基因組中充斥著這些闖入者，它們被稱為逆轉錄病毒和轉座因子。但是，現在它們大多僅僅是存在，并不能復制自己。這是因為我們體內有一組蛋白質，可以使這些DNA變異。這種被稱為APOBEC的蛋白質會尋找特定組合組建DNA，在有病毒的DNA中，將胞嘧啶經化學變化轉化為尿嘧啶，即基因編碼由C變為U，從而破壞基因構成。

2012年，研究人員發現，某些APOBEC蛋白與某些癌細胞類似。“這些蛋白十分活躍，對腫瘤的DNA影響巨大，可以引起多個基因突變，并進一步導致細胞生長不受控制。”康奈爾大學的計算生物學家阿隆·凱南說。因為這些癌細胞是肺、腎、肝或其他器官的一部分，它們的突變會影響到這些器官的組織。但如果APOBEC蛋白在生殖細胞（即精子和卵子）中十分活躍，那么這些突變可能會影響到未來幾代人，并最終改變人類的進化過程。

為了確定APOBEC3G這種APOBEC蛋白是否如此，在以色列拉馬特甘，巴伊蘭大學的計算生物學家埃雷·茲萊文農與凱南建立了聯系。凱南的團隊擅長比較基因組，辨別進化模式。研究小組將現代人類、丹尼索瓦人、尼安德特人和黑猩猩、小鼠、獼猴、紅毛猩猩的基因組進行對比，尋找人類和黑猩猩的基因組中胞嘧啶集中轉變成其他堿基的地方。他們重點研究了APOBEC3G蛋白偏好的基因序列的DNA。例如，APOBEC3G蛋白偏好的一種基因序列有連續3個胞嘧啶（C），APOBEC3G蛋白會把第三個胞嘧啶變成其他堿基。

研究人員發現，在黑猩猩和人類基因組中，大約有37000個基因突變分布在10000個基因簇中， 他們認為這些基因突變是由APOBEC3G 蛋白引起的。他們把研究報告發布在《基因組研究》上。紅毛猩猩、獼猴、小鼠的基因突變是胞嘧啶，而其他4個物種則不是胞嘧啶。許多基因簇處于基因組中的關鍵位置，如調節基因活動性或基因蛋白質編碼的重要部位上。例如，在蛋白質編碼區，超過33%的堿基突變改變了它產生的蛋白質。許多其他的突變可能在物種進化時出現在生殖細胞中，不利的突變可能已經消失，而那些有利生存的被保留了下來。凱南說：“這表明，靈長類特有的抗病毒機制也會塑造人類和人類近親物種的基因組。”

“這個蛋白對所有靈長類生物基因組的影響是十分驚人的。”安娜堡密歇根大學的遺傳學家杰弗瑞·凱迪（他并沒有參與這項工作）說，“這使我們意識到，所有東西都是有代價的，擁有抗病毒DNA 機制的代價是先破壞我們的DNA。它也提出了一個新問題，這種平衡到底是如何實現的。”

同樣，有一些相關的蛋白質也可能會導致突變。“這可能只是冰山的一角，”凱南說，“通常情況下，一個新生兒的基因組中有70個新的突變，而只要其中的一種蛋白質就可以在一代人中導致成千上萬相鄰基因的突變。”凱南及其同事正在計算APOBEC 蛋白引起的人類基因突變究竟占了多少比例。

而這，正是進化需要探索的問題。

延伸閱讀

APOBEC3G蛋白是一種阻止HIV復制的蛋白質。這種蛋白質在人類抗病毒的先天免疫中扮演著重要角色。APOBEC3G蛋白是哺乳動物特有的，但它在不同物種間的差異很大。

APOBEC3G蛋白的作用原理是在單鏈DNA復制的過程中使胞嘧啶脫去氨基變成尿嘧啶，它的基因位于第22號染色體。APOBEC3G蛋白含有兩個典型的胞嘧啶脫氨酶區，其中的C-端已被確認起著調節胞嘧啶脫氨基的作用。這兩個區都分別含有一個催化區，它們是CD1區和CD2區。利用四聚體APOBEC2（A2）蛋白的晶體，可以推斷APOBEC3G蛋白上的殘基存在著電勢，可以用來調節蛋白質的齊聚反應。

在胞嘧啶脫氨酶區不活躍的N-端上，由酪氨酸-124和色氨酸-127調節著APOBEC3G蛋白的齊聚反應，這使得它可以被包裝進HIV-1的病毒顆粒中。

APOBEC3G蛋白在A2模板結構上的同源建模說明它通過二聚體界面形成了一個正電荷堆積的區域。這個正電荷區域促進了APOBEC3G蛋白的齊聚反應，并提高了它的抗病毒能力。

作為一種脫氨酶，APOBEC3G蛋白可以誘導HIV病毒DNA上的胞嘧啶替換為尿嘧啶，這就導致完整的前病毒數量減少。慢病毒進化出了一種被稱為Vif 的基因來消除這種影響。鼠及大多數靈長類的APOBEC3G蛋白不能被HIV病毒的Vif識別，這是HIV病毒不感染其他動物的一個主要原因。人的APOBEC3G蛋白是一種強有力的逆轉錄病毒抑制劑。因此，研究人員認為，如果能找到可嵌入這種凹陷結構的化合物，就能防止APOBEC3G蛋白與Vif結合，從而保持其正常的免疫作用，遏制HIV病毒增殖。