1g/L環孢霉素A滴眼液在預防胬肉復發中的臨床應用

葉漢元,何金梅

?

·臨床報告·

1g/L環孢霉素A滴眼液在預防胬肉復發中的臨床應用

葉漢元,何金梅

Department of Ophthalmology,No.2 People’s Hospital of Jingmen,Jingmen 448000,Hubei Province,China

Abstract

?AIM: To investigate the efficacy of 1g/L topical cyclosporine A (tCsA) in preventing the recurrence of pterygium after pterygium excision and conjunctival flap rotation technique.

?METHODS: Fifty-eight patients (58 eyes) with primary pterygium were included in this prospective study.All eyes were operated with pterygium excision and conjunctival flap rotation technique,and divided into treatment and control group according to whether be treated with 1g/L tCsA eye drops after operation.The operated patients were followed up for 1y to assess the recurrence of pterygium.

?RESULTS: After surgery,the difference between the tCsA treatment and control group were statistically significant in the Schirmer I test results (9.93±1.59mm/5min vs 8.47±1.53mm/5min,P<0.001).The Schirmer Ⅰ test results increased after tCsA treatment for patients assigned to the treatment group.The pterygium recurred in 3 of 28 eyes (10%) in the treatment group and 11 of 30 eyes (39%) in the control group (P=0.029).

?CONCLUSION: tCsA eye drops are safe and effective for medical treatment to reduce rates of recurrence after pterygium surgery.

目的：觀察翼狀胬肉切除聯合自體球結膜瓣移植術后，局部應用1g/L環孢霉素A對胬肉復發的抑制效果。

方法:對原發性翼狀胬肉患者58例58眼進行前瞻性研究。所有入選眼均采用翼狀胬肉切除聯合自體球結膜瓣移植術，根據術后是否應用1g/L環孢霉素A滴眼液分為試驗組和對照組。術后追蹤隨訪1a，觀察患者的胬肉復發率。

結果:術后試驗組基礎淚液分泌試驗 (Schirmer Ⅰ test，SⅠt)結果明顯優于對照組(9.93±1.59 vs 8.47±1.53mm/5min)；SⅠt結果也顯示1g/L環孢霉素A使患眼術后的淚液分泌量較術前有所增加。術后1a試驗組與對照組的胬肉復發率分別為10%和 39%。對照組并發癥的出現率要高于試驗組，差異具有統計學意義(P=0.029)。

結論：翼狀胬肉切除術后局部應用1g/L環孢霉素A滴眼液能夠安全有效地降低胬肉的復發率。

環孢霉素A；翼狀胬肉切除術；復發；并發癥

引用：葉漢元,何金梅.1g/L環孢霉素A滴眼液在預防胬肉復發中的臨床應用.國際眼科雜志2016;16(10):1965-1967

0　引言

翼狀胬肉是亞熱帶和熱帶地區常見的一種眼科疾病。它被認為是由紫外線暴露、空氣污染、粉塵等一系列的環境刺激導致角膜緣干細胞破壞而引起的結膜變性病變。目前臨床上一般采用翼狀胬肉切除術對其進行治療,但其切除后的高復發率一直是眼科醫師難以回避的問題。環孢素A是一種是通過阻斷T細胞的活化來抑制T細胞介導的炎癥反應的免疫抑制劑，主要用于全身炎癥性疾病和預防器官移植排斥治療的。目前，環孢素A的眼用制劑也被越來越多地用于角膜移植術后抗排斥治療以及春季角結膜炎、皰疹性角膜炎等疾病的治療[1-3]。 本研究對來我院進行翼狀胬肉切除術的58例患者進行為期1a的觀察，比較術后應用1g/L環孢素A滴眼液對翼狀胬肉切除術后胬肉復發率的影響。

1　對象和方法

1.1對象前瞻性研究。選取我院2014-03/10進行翼狀胬肉切除術的患者58例58眼為觀察對象。入選標準：初發2型與3型翼狀胬肉(超過角膜緣≥2mm)，且長于鼻側；雙眼翼狀胬肉患者隨機選取1眼進行研究。排除標準：假性胬肉，有其他眼表疾病、眼部外傷史及手術史，以及結締組織病等影響術后恢復的全身性疾病。所有入選患者隨機分配進入試驗組與對照組：試驗組30例30眼，其中男16例，女14例，平均年齡59.0±9.8歲，術后局部應用1g/L環孢素A滴眼液；對照組28例28眼，其中男15例，女13例，平均年齡58.5±10.1歲，術后常規用藥。

1.2方法兩組患者于術前3d給予左氧氟沙星滴眼液點眼，4次/d。手術均由同一位經驗豐富的術者在顯微鏡操作，20g/L鹽酸利多卡因加少許腎上腺素行局部浸潤麻醉后行翼狀胬肉切除聯合自體球結膜瓣移植術，結膜瓣來自上方或下方球結膜，采用8-0可吸收縫線間斷縫合固定。兩組患者術后妥布霉素眼膏涂術眼后，紗布包扎。兩組患者從術后1d開始，左氧氟沙星滴眼液點術眼，4次/d，直至角膜上皮愈合；1g/L氟米龍滴眼液點術眼，4次/d，每周減量1次，使用至術后1mo。因為縫線可吸收，所有患者均未行結膜縫線拆除。所有患者在術后1d,1wk,1mo以及之后每月隨訪1次至術后12mo，觀察為期1a。在術后1wk，角膜創面上皮完全修復后，給試驗組患者術眼局部應用1g/L環孢霉素A滴眼液，2次/d，持續應用6mo。觀察兩組患者術后的胬肉復發率與并發癥情況；術后創面纖維增殖膜超過角膜緣1mm被定義為復發。另外，對所有患者術前、術后基礎淚液分泌試驗 (Schirmer Ⅰ test，SⅠt)結果進行評估。

統計學分析:使用SPSS 13.0軟件進行統計學分析,計數資料比較采用卡方檢驗,不適合做卡方檢驗的比較采用 Fisher 精確檢驗;計量資料采用均數±標準差表示,采用獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1SⅠt結果SⅠt顯示對照組與試驗組患者術前平均淚液分泌時間分別為9.37±1.92和9.43±1.97mm/5min,差異無統計學意義(t=-0.302，P=0.904)。在隨訪期結束時，試驗組的平均淚液分泌測試結果要顯著優于對照組，兩組分別為9.93±1.59和 8.47±1.53mm/5min,差異有統計學意義(t=4.126，P<0.001)。

2.2術后胬肉復發率隨訪1a，患者術后胬肉的復發率在試驗組為3眼(10%)，對照組為11眼(39%)，兩組復發率差異有統計學意義(χ2=5.327,P =0.021)。試驗組的平均復發時間為6.07±1.44mo，對照組為3.00±1.02mo，兩組之間的差異有統計學意義(t=9.317，P<0.001)。

2.3術后并發癥兩組患者只在術后1d與1wk隨訪時訴有不同程度的刺激癥狀(畏光、流淚、疼痛、異物感)。隨訪期間1a內兩組患者均未發現嚴重并發癥，最常見的并發癥是角鞏膜干凹斑，其次是化膿性肉芽腫與鞏膜變薄。我們發現對照組并發癥的出現率明顯高于試驗組，差異具有統計學意義(χ2=4.794，P=0.029)，見表1。一旦發現并發癥，立即停用激素，給予玻璃酸鈉滴眼液、重組牛堿性成纖維細胞生長因子滴眼液、小牛血去蛋白提取物眼用凝膠與溴芬酸鈉水合物滴眼液治療1～2wk后，均治愈。

3　討論

翼狀胬肉是一種與多因素相關的常見退行性結膜病變，好發于鼻側球結膜。翼狀胬肉多見于戶外工作人員，紫外線下的過多暴露被認為是其發生的主要原因。手術切除胬肉是改善患者外觀及治療由胬肉引起視覺障礙的最有效方法，但病變組織的復發是其最常見的術后并發癥，既往研究報道其復發率可高達75%[4]。胬肉切除聯合自體結膜瓣移植術因術后復發率較低而成為主流手術方式，但其術后復發率依然可高達35%[5]。因此，手術治療后胬肉復發的藥物防治成為研究熱點。其中絲裂霉素C較為常用。一般在術后加用0.2g/L絲裂霉素C 5min，可將胬肉復發率控制在4%～22%[6]。但作為通過抑制DNA復制來抑制細胞有絲分裂的烷基化抗腫瘤藥物，絲裂霉素C具有一定毒性，有導致白內障，淺層點狀角膜炎，延遲愈合角膜的風險，亦可能引起嚴重的并發癥如鞏膜壞死。另外，對于患有干眼綜合征、皰疹性角膜炎和瞼緣炎等眼表疾病的患者也不宜使用絲裂霉素C。噻替哌是臨床中另一種常用的抑制胬肉復發的藥物。其主要通過與細胞內DNA核堿基結合、改變DNA結構，來抑制細胞的有絲分裂。國內研究顯示使用0.5g/L賽替哌滴眼液8wk，胬肉的復發率為10%[7]。國外研究顯示0.5g/L噻替哌滴眼液使用6～8wk后，胬肉的復發率為0.8%～22.4%，但其應用易引發永久性的眼瞼色素脫失[8]。

表1　兩組患者術后并發癥比較　眼(%)

注：試驗組：術后使用1g/L環孢霉素A滴眼液；對照組：術后常規治療。

因此，我們需要尋找更安全與有效的藥物來預防翼狀胬肉的復發。翼狀胬肉相關的基礎研究表明細胞免疫和炎癥反應在胬肉形成過程中發揮有重要作用。T淋巴細胞與細胞粘附分子-1(ICAM-1)、人白細胞DR抗原(HLA-DR)均存在于翼狀胬肉組織中[9]。翼狀胬肉上皮細胞還高表達正常結膜上皮細胞并不表達的細胞粘附分子-1(ICAM-1)和HLA-DR分子。另外，與血管生成及纖維化相關的肥大細胞也被發現參與了翼狀胬肉的形成[10]。環孢霉素A是一種真菌衍生肽，其不但可以通過抑制細胞質轉錄因子的活化及核轉錄來阻止T淋巴細胞的活化和細胞炎癥因子的產生，還可以通過抑制ICAM-1的產生來調節上皮組織內免疫相關的感染。盡管環孢霉素A作用于肥大細胞的確切機制尚未明了，但有研究推測，環孢霉素A亦可能通過T輔助細胞效應B細胞調節本地IgE的產生抑制肥大細胞的效應[11]。因此，翼狀胬肉組織病學的改變與環孢霉素A作用機制之間的關聯性讓我們有理由相信環孢霉素A能夠對復發性胬肉起到很好的預防作用。研究中我們將行翼狀胬肉切除聯合自體球結膜瓣移植術的58例原發性翼狀胬肉患者隨機分配進入試驗組與對照組。試驗組給予1g/L環孢霉素A滴眼液局部點眼6mo，對照組術后未有給予特殊治療。隨訪1a后，我們發現在試驗組翼狀胬肉復發率為10.7%，顯著低于對照組的36.7%。并且值得欣喜的是，研究中1g/L環孢霉素A在眼部的局部使用并未出現任何嚴重的并發癥。另外，在隨訪期結束時，我們發現試驗組的SⅠt結果要顯著優于對照組，且試驗組在應用1g/L環孢霉素A后，平均SⅠt亦優于術前。許多研究已經表明0.05%～2%環孢霉素A局部應用是安全的[12-14]，并在眼表病的治療中耐受性良好[15]。本研究中并未出現與環孢霉素A相關的并發癥，1g/L環孢霉素A安全地局部應用于胬肉切除術后的患眼，不但降低了胬肉的復發率，還增加了患眼的淚膜穩定性，一定程度上提高了患者術后的眼表舒適度。

綜上所述，1g/L環孢霉素A滴眼液對于減少翼狀胬肉的復發是有幫助的。我們的研究是首次嘗試將1g/L的環孢霉素A滴眼液應用于胬肉切除術后的患者預防胬肉復發。進一步的前瞻性隨機對照研究仍需開展，以便探討環孢霉素局部治療的最低有效劑量和持續時間。

1Yucel OE,Ulus ND.Efficacy and safety of topical cyclosporine A 0.05% in vernal keratoconjunctivitis.Singapore Med J 2015[Epub ahead of print]

2Zhao JC,Jin XY.Local therapy of corneal allograft rejection with cyclosporine.Am J Ophthalmol 1995;119(2):189-194

3Gunduz K,Ozdemir O.Topical cyclosporin as an adjunct to topical acyclovir treatment in herpetic stromal keratitis.Ophthalmic Res 1997;29(6):405-408

4Lam DS,Wong AK,Fan DS,et al.Intraoperative mitomycin C to prevent recurrence of pterygium after excision: a 30-month follow-up study.Ophthalmology 1998;105(5):901-904

5Anduze AL.Merest sclera technique for primary pterygium surgery.Ophthalmic Surg 1989;20(12):892-894

6Mahar PS,Nwokora GE.Role of mitomycin C in pterygium surgery.Br J Ophthalmol 1993;77(7):433-435

7Wu H,Chen G.Cyclosporine A and thiotepa in prevention of postoperative recurrence of pterygium.Eye Sci 1999;15(2):91-92

8Chapman-Smith JS.Pterygium treatment with triethylene thiophosphoramide.Australian and New Zealand J Ophthalmol 1992;20(2):129-131

9Beden U,Irkec M,Orhan D,et al.The roles of T-lymphocyte subpopulations (CD4 and CD8),intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1),HLA-DR receptor,and mast cells in etiopathogenesis of pterygium.Ocular Immu Inflam 2003;11(2):115-122

10Powers MR,Qu Z,O’Brien B,et al.Immunolocalization of bFGF in pterygia: association with mast cells.Cornea 1997;16(5):545-549

11Bleik JH,Tabbara KF.Topical cyclosporine in vernal keratoconjunctivitis.Ophthalmology 1991;98(11):1679-1684

12Kilic A,Gurler B.Topical 2% cyclosporine A in preservative-free artificial tears for the treatment of vernal keratoconjunctivitis.Canadian J Ophthalmol 2006;41(6):693-698

13Daniell M,Constantinou M,Vu HT,et al.Randomised controlled trial of topical ciclosporin A in steroid dependent allergic conjunctivitis.Br J Ophthalmol 2006;90(4):461-464

14Baiza-Duran L,Medrano-Palafox J,Hernandez-Quintela E.A comparative clinical trial of the efficacy of two different aqueous solutions of cyclosporine for the treatment of moderate-to-severe dry eye syndrome.Br J Ophthalmol 2010;94(10):1312-1315

15Wan KH,Chen LJ,Rong SS,et al.Topical cyclosporine in the treatment of allergic conjunctivitis: a meta-analysis.Ophthalmology 2013;120(11):2197-2203

Effects of 1g/L topical cyclosporine A in preventing pterygium recurrence after pterygium surgery

Han-Yuan Ye,Jin-Mei He

Jin-Mei He.Department of Ophthalmology,No.2 People’s Hospital of Jingmen，Jingmen 448000,Hubei Province,China.xyz10_19@sohu.com

2016-05-24Accepted：2016-09-06

topical cyclosporine A; pterygium excision; recurrence; complications

(448000)中國湖北省荊門市第二人民醫院眼科

葉漢元，碩士，主治醫師，研究方向：臨床眼科。

何金梅，副主任醫師，研究方向：臨床眼科.xyz10_19@sohu.com

2016-05-24

2016-09-06

Ye HY,He JM.Effects of 1g/L topical cyclosporine A in preventing pterygium recurrence after pterygium surgery.Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci) 2016;16(10):1965-1967

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.10.48