多胺在癌癥治療中的作用及機制

馬容 陳咨余 姜冬梅 康波

（四川農業大學 畜禽遺傳資源發掘與創新利用四川省重點實驗室，成都 611130）

多胺在癌癥治療中的作用及機制

馬容 陳咨余 姜冬梅 康波

（四川農業大學 畜禽遺傳資源發掘與創新利用四川省重點實驗室，成都 611130）

多胺是真核細胞生長及發育的必需物質，多胺代謝功能的紊亂與癌癥發生密切相關。研究表明，抑制多胺生物合成途徑的限速酶鳥氨酸脫羧酶和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶能有效緩解癌癥的發展。此外，利用多胺跨膜轉運系統的特異性，可將多胺類似物和綴合物轉運至細胞內，通過降低細胞內多胺水平，調節組蛋白乙酰化和甲基化水平，促進腫瘤細胞凋亡等途徑發揮其抗癌治療的作用。綜述了通過抑制多胺合成酶以及利用多胺類似物和綴合物治療癌癥的研究進展，以期為今后利用多胺代謝途徑靶向治療癌癥的研究提供參考。

多胺；鳥氨酸脫羧酶；S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶；多胺類似物；癌癥

天然多胺包括腐胺、亞精胺和精胺，是廣泛存在于真核細胞的一類低分子脂肪族陽離子化合物，是細胞生長的必需組分［1］。研究表明，多胺在DNA復制、細胞增殖、凋亡和動物繁殖過程中發揮重要作用［2］。正常生理條件下，細胞內多胺水平受到多胺生物合成酶、分解代謝酶及其跨膜轉運系統的精確調控［3，4］。大量研究表明，多胺與多胺合成酶在腫瘤細胞中含量異常升高，而且機體多胺穩態的紊亂與癌癥的發生發展密切相關［5，6］。因此，可通過調節多胺合成酶的活性和利用多胺跨膜轉運系統來靶向治療癌癥。鳥氨酸脫羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶（S-adenosylmethionine decarboxylase，AdoMetDC）作為多胺生物合成的限速酶，對細胞內多胺水平的調節有著十分重要的作用。而多胺轉運系統對多胺結構具有高度的特異性，能有效地將含有多胺結構的多胺類似物或多胺與藥物綴合成的多胺綴合物轉入細胞內。本文綜述了近年來基于多胺代謝途徑的相關抗癌治療，以及通過多胺轉運系統利用多胺類似物和多胺綴合物等藥物進行抗癌治療的研究進展，旨在為今后利用多胺代謝途徑靶向治療癌癥的相關研究提供參考。

1 鳥氨酸脫羧酶在癌癥治療中的作用和機制

多胺不僅能調控細胞增殖，而且與腫瘤的發生和轉移密切相關。研究表明，在結腸癌和皮膚癌等上皮組織相關癌癥的發生過程中，多胺水平和ODC表達顯著增加［7］。且有研究表明，多胺代謝途徑是Myc和Ras致癌基因的下游靶點，抑制多胺合成將擾亂這些基因的功能［8-11］。ODC不僅是多胺合成途徑中的第一限速酶，而且是致癌基因Myc的直接作用靶點［12］。因此，細胞內ODC的表達水平與癌癥發生密切相關。Kubota等和Smith等［13，14］研究發現過表達ODC不僅可以誘導細胞的惡性轉化，還能增強細胞的侵襲性。2-氟甲基鳥氨酸（2-difluoromethylornithine，DFMO）可通過特異性抑制多胺合成途徑的第一限速酶ODC，從而降低細胞內多胺含量，進而發揮其抗癌效應。

表1 DFMO在抗癌治療過程中作用

2 AdoMetDC在癌癥治療中的作用和機制

AdoMetDC是多胺合成代謝的第二限速酶［15］，甲基乙二醛雙脒腙（methylglyoxal bisguanylhydrazone，MGBG）是AdoMetDC的競爭性抑制劑［16］，但是其在調節多胺穩態過程中發揮的抗增殖效應可能與其線粒體毒性有關［17，18］。SAM486A也是一種AdoMetDC競爭性抑制劑，其對線粒體的毒性損傷較?。?9］。目前，SAM486A已經在多種癌癥上進行了Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗［20］。在用SAM486A治療非霍奇金淋巴瘤過程中，癌癥緩解率可達19%。AdoDATO是亞精胺合成酶的特異性抑制劑，可以導致亞精胺減少，而腐胺和精胺含量仍然增加，不能很好的抑制癌細胞的生長［21］。另外，Holm和Pegg等［22］報道，一種類似于AdoDATO的精胺合成酶抑制劑也顯示對抗癌治療發揮的作用較小?？傊瑏喚泛途泛铣擅敢种苿┛赡苡捎诓荒芡瑫r減少細胞內3種多胺的含量，從而限制了該類抑制劑的抗癌效應，然而其具體機制還需要進一步研究闡明。

圖1 靶向多胺代謝途徑的抗癌治療

3 多胺轉運體在癌癥治療中的作用和機制

細胞內多胺含量過高會導致癌癥的發生，因此，干擾多胺代謝而耗竭細胞內的多胺，拮抗多胺的促細胞生長功能逐漸成為當今抗腫瘤治療和藥物設計的新策略［5，23］。多胺類似物能與天然多胺競爭性結合多胺轉運通道，借助多胺轉運通道進入細胞內，下調多個多胺合成酶的活性，促進多胺的分解代謝，從而引起細胞內多胺的耗損，減少細胞內天然多胺的含量。因此，多胺類似物可作為潛在的抗腫瘤藥物。此外，當天然多胺或人工合成多胺與細胞毒性藥物綴合后，綴合物能被腫瘤細胞膜上的多胺轉運體識別，并被運至細胞內，從而發揮靶向的抗腫瘤效應。因此，多胺類似物和多胺綴合物都可通過多胺轉運體的介導進入細胞從而發揮其抗腫瘤效應。

3.1 減少機體多胺水平

含有多胺基本結構的多胺類似物和綴合物能被多胺轉運系統識別并被轉運進入細胞內。因此，近年來研究者們嘗試運用多胺結構作為載體將藥物轉運至腫瘤細胞造成細胞毒性進而達到抗癌治療的目的。Delcros等［24］研究表明，一些多胺類似物能抑制多胺轉運系統的活性，減少細胞對外源多胺的攝取，進而減少細胞內多胺水平。此外，Porter等［25］研究表明，多胺類似物BESPM不僅能抑制ODC和AdoMetDC的活性，而且能顯著的增加黑素瘤細胞SAT的活性，促進多胺的降解，進而減少細胞內多胺水平。因此，多胺類似物不僅能抑制細胞對外源多胺的攝取，還能通過下調細胞多胺生物合成，增強細胞多胺的分解代謝，進而降低細胞內多胺水平，從而達到抗腫瘤效應。

3.2 調節組蛋白乙?；?/p>

多胺和多胺類似物能與DNA產生交互作用。在核心組蛋白賴氨酸的尾端修飾組蛋白被認為是調節基因表達的關鍵，而且這與癌癥的發展和治療密切相關［26］。組蛋白乙?；癄顟B異常將抑制腫瘤抑制基因的表達，因此組蛋白去乙?；敢种苿┰诎┌Y治療過程中發揮關鍵作用［27，28］。研究表明，多胺能改變細胞內組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白去乙?；敢种苿┑幕钚裕?9，30］。在小鼠皮膚過表達ODC，能顯著增加細胞內多胺水平，并改變組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白去乙?；敢种苿┑幕钚裕?1］。而細胞內多胺濃度的變化所導致的核染色質的局部改變將增加某些特定原癌基因的表達，并抑制腫瘤抑制基因的表達［23］。因此，多胺類似物可以通過影響多胺代謝，靶向改變腫瘤細胞的乙?；癄顟B，進而在癌癥治療中發揮作用。

3.3 調節組蛋白甲基化水平

組蛋白尾端的甲基化狀態也在基因表達調控的過程中發揮重要作用。其中組蛋白末端的賴氨酸甲基化狀態是決定甲基轉移酶活性的關鍵。組蛋白賴氨酸特異性脫甲基酶1（Lysine-specific demethylase 1，LSD1）可通過與轉錄抑制因子作用從而沉默腫瘤抑制基因的表達［32］。在結腸癌細胞中，多胺類似物是LSD1的有效抑制因子，可恢復已沉默的腫瘤抑制基因的表達［33］。Zhu等［34］研究表明，在胸腺癌細胞中多胺類似物能有效的抑制LSD1，從而改變基因的表達和染色體結構。因此，多胺類似物能通過調節組蛋白的甲基化狀態，從而發揮其抗腫瘤效應。

3.4 影響細胞周期和細胞凋亡

研究表明，多胺類似物能誘導腫瘤細胞的程序性死亡。多胺類似物能誘導細胞內SAT和SMOX活性，在氧化分解細胞內多胺的同時產生H2O2，從而誘導細胞凋亡［35］。Tian等［36］研究表明，多胺類似物DENSPM處理膠質母細胞瘤細胞能誘導SAT高表達，從而能部分促進細胞脫離和凋亡。Stanic等［37］用DENSPM處理人C-28/12軟骨細胞后，結果表明DENSPM能誘導細胞凋亡。王世召等［38］用DENSPM處理人膠質瘤LN299細胞后，其存活率隨藥物濃度的增加而逐漸降低，亞精胺/精胺-N1-乙?；D移酶、多胺氧化酶、ODC水平上升，細胞內腐胺、亞精胺和精胺水平顯著下降，提示DENSPM可能通過降低腫瘤細胞內多胺表達水平來抑制LN229細胞的生長并誘導其凋亡。因此，多胺類似物能通過誘導癌細胞凋亡從而發揮其抗癌效應。謝松強等［39］研究表明，多胺綴合物NNINspm可通過抑制p70S6K和mTOR蛋白的磷酸化，下調Bcl-2、CDK4，上調p27，從而使肝癌細胞HepG2細胞周期阻滯于G0/G1期，并誘導細胞凋亡。Yang等［40］研究表明，單萘酰亞胺-亞精胺綴合物（Mononaphthalimidespermidine，MNISpd）可增強p21表達，減少cdc2表達，進而使HeLa細胞周期停滯；且MNISpd能激活caspase-3，抑制凋亡抑制蛋白XIAP的表達，從而誘導HeLa細胞凋亡。另外，Yang等［41］研究表明，MNISpd能通過誘導HeLa細胞細胞色素C的釋放，提高caspase-3/9的活性，上調Bax蛋白和下調Bcl-2蛋白的表達，從而誘導細胞凋亡；進一步研究表明，MNISpd可通過原有的caspase依賴性途徑和AIF介導的非caspase依賴途徑誘導HeLa細胞凋亡。綜上所述，多胺綴合物和多胺類似物可顯著阻滯腫瘤細胞的細胞周期，誘導腫瘤細胞凋亡，作為抗腫瘤治療藥物有著十分廣闊的前景。

4 結語

上述研究表明，通過調控多胺代謝途徑合成酶的活性，可有效緩解癌癥的發展；利用多胺轉運通道對多胺結構的高度特異性，將多胺類似物和綴合物轉運進入細胞內，可通過減少細胞內多胺水平，調節組蛋白乙?；图谆癄顟B，誘導癌細胞凋亡等途徑發揮抗癌效應。然而，目前多胺跨膜轉運的具體機制仍不清楚。因此，多胺跨膜轉運機制的研究將是未來多胺抗癌研究的熱點，而針對多胺類似物和綴合物的相關研究將為開發抗癌藥物提供新的切入點。

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（責任編輯 狄艷紅）

The Role and Mechanism of Polyamine in Cancer Therapy

MA Rong CHEN Zi-yu JIANG Dong-mei KANG Bo
（Key Laboratory of Sichuan Province for Farm Animal Genetic Resources Exploration and Innovation，Sichuan Agricultural University，Chengdu 611130）

Polyamine is a necessary substance in eukaryotic cells growth and development， the disorder of polyamine metabolism is closely related to the occurrence of cancer. Research shows that enzyme ornithine decarboxylase and S-adenosylmethionine decarboxylase inhibiting polyamine biosynthesis effectively relieve the development of cancer. In addition， using the specificity of transmembrane transport system of polyamine， synthesized polyamine analogues and conjugates are transported to the cells， then it plays the role in anti-cancer therapy by decreasing the levels of polyamine， regulating the acetylation and methylation of histone proteins， and effectively promoting the apoptosis of tumor cells. In order to provide reference for the research of targeted therapy to cancer by using metabolic pathway of polyamine in the future， the research progress on the inhibition of polyamine synthase and using polyamine analogues and conjugates for treating cancer are reviewed in this paper.

polyamine；ornithine decarboxylase；S-adenosylmethionine decarboxylase；polyamine analogue；cancer

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.02.006

2015-05-08

國家自然科學基金資助項目（31201798）

馬容，女，碩士研究生，研究方向：動物卵泡發育；E-mail：marong53@sina.com

康波，男，博士，副教授，研究方向：動物生殖生理與環境生理；E-mail：albertkb119@163.com