我國藥用輔料行業需要一場變革

●黃志成 敖潔/文

北京市朝陽區食品藥品監督管理局

趙丕華/文

華潤賽科藥業有限責任公司

藥用輔料作為藥物制劑的重要組成部分，對確保藥品安全有效具有重要的作用。然而，由于長期以來對藥用輔料的重視不夠，我國醫藥工業雖在過去的20 年里取得了長足的發展，但其中制劑工業明顯落后于原料藥工業，究其原因，藥用輔料產業的落后是造成我國制劑研究開發能力落后的重要因素之一。“齊二藥”和“毒膠囊”事件的發生，也充分體現了藥用輔料行業規范和監管體系提升的必要性和迫切性。我國藥用輔料行業現狀如何？需從哪些方面入手對其加以規范？筆者日前就此進行了走訪。

審計制度正逐漸流于形式

近年來，我國藥品生產企業與國際接軌的趨勢加快，我國食藥監管部門的監管力度在逐年加強，藥品生產企業對藥用輔料的要求也迅速提高。對于需要大量資金投入的新藥產品，出于降低藥品質量風險的目的，相關藥品生產企業對關鍵輔料的選擇慎之又慎。此外，對質量源于設計（QBD）和關鍵質量要素(CQA)的考量，也使得藥品生產企業更偏向選用高端輔料。

對已上市藥品，很多輔料的批內、批間差異給我國藥品生產企業造成了很大的挑戰。在我國食藥監管部門近年推進的仿制藥一致性評價工作中，很多藥品生產企業發現了由于輔料性能的不穩定，導致產品體外溶出度產生巨大差異，而這些又往往無法簡單地用質量標準去約束。

對于藥用輔料市場，跨國公司在華企業和率先實現國際化的國內企業構成了國內高端藥用輔料市場。目前，陶氏、FMC、巴斯夫、卡樂康、JRS 等一些國外企業占據了絕大部分的高端輔料市場。國內企業生產的一些實現出口的輔料，多是以工業級或食品級出口，其附加值也遠低于藥用輔料。盡管大部分藥品生產企業與輔料供應商都建立了審計制度，但輔料供應商的質量意識不高，對質量審計工作不配合以及受到藥品生產企業自身資源的限制，使得這一制度經常流于形式。藥品生產企業要替換不合格輔料供應商，往往由于成本高，備案申報流程繁復和供應商可選性低而難以實現，只能繼續使用有潛在風險的輔料。對各藥品生產企業來說，所用輔料包材品種規格繁多，對每家輔料供應商進行細致的審計和管理的負擔也很重。

現行法規執行情況尚不理想

2006 年，國家食品藥品監督管理總局制定了《藥用輔料生產質量管理規范》，確定了對生產廠房和設施的潔凈控制要求，對機構、人員和職責，廠房和設施，質量保證和質量控制，銷售和自檢改進等方面都做出了相關規定。但是目前此法規的執行程度還不理想。對藥用輔料質量的控制，基本依托于制劑生產企業對輔料供應商通過審計和回顧等方式進行管理。然而，由于對輔料供應商管理的要求不明確、不統一，各制劑生產企業對輔料供應商管理的水平差異很大。

在注冊管理上，目前我國對藥用輔料實行分級注冊、分類管理制度。很多輔料質量標準缺失或過多，且不統一。其中有國家輔料標準、省級輔料標準、食品添加劑標準、GB 標準、行業標準、進口注冊標準和企業注冊標準等。

目前，我國大部分的藥用輔料供應商不僅生產經營藥用輔料，同時也供應食品、精細化工、化妝品等行業所用輔料。藥用輔料往往銷售量比較小，利潤占比低，使得企業不愿承擔GMP 管理帶來的成本增加，企業的質量管理無法達到藥用輔料生產經營應有的水平。

▲嚴格控制輔料質量，是藥品生產企業保證產品質量的重要環節

生產企業應為輔料質量保證主體

在當前制藥工業全球化的環境下，國內的藥用輔料行業和監管部門如何配合，以便促進國內藥品生產質量是值得每個業內人士廣泛思考的。筆者認為，藥品生產企業仍應作為藥用輔料質量保證的主體。在藥品研發直至上市這一過程中，藥品生產企業積累了大量的經驗和數據，對藥品的關鍵質量屬性(CQA)和相關的關鍵物料屬性(CMA)有最深刻的理解。這種理解使藥品生產企業能夠實施最準確的輔料風險評估。盡管國內一些藥品生產企業還缺乏這方面的能力和經驗，但是只有如此才能促進國內藥品質量的提高。

食藥監管部門需制定適當政策

目前，藥品生產企業與輔料生產企業在質量上的溝通并不順暢。食藥監管部門需要制定適當的輔料監管政策，既能利于藥品生產廠家實現對輔料的質量控制需求，又能讓輔料廠家在變革中得到經濟上的補償和回報。

在藥用輔料生產企業中對輔料實施GMP 管理是有效的監管措施。即指導藥品生產企業對所用的輔料進行風險評估，并制定相應的輔料供應商須滿足的GMP 標準。對輔料生產過程中實施的GMP 需要根據輔料在制劑中的特性制定，此外也要給輔料生產企業充分的時間改進。

大量的輔料供應商審計給藥品生產企業和輔料生產企業造成很大的經濟與資源負擔。不僅如此，各企業不同形式與標準的審計也給本就偏重銷售量的輔料廠家造成了不少的困惑。借鑒已經被歐美食藥監管部門廣泛使用的第三方審計模式或許是降低輔料質量成本，提高行業效率的有效方法。審計由輔料企業申請，第三方機構針對輔料生產場地或單一輔料品種生產達到的GMP 水平進行評估并出具報告。報告只對申請人開放，對制劑企業采取付費購買使用的方式。這種共用GMP 審計報告的模式可以大大降低輔料供需雙方的實地審計工作量，同時也能在一定程度上降低企業的供應商審計成本。

應引入“基于風險的檢查”模式

由于我國的行業協會并不完全由制藥行業和輔料行業的專業人士構成，而實施審計的機構一定要同時具有專業性、權威性與公正性，所以食藥監管部門是輔料GMP 第三方審計的適當機構。

國內的企業、行業自律還達不到歐美的水平，食藥監管部門實施第三方審計的同時，也大大加強了對輔料安全的監管。在實施輔料GMP 的基礎上，食藥監管部門可以采取類似美國FDA“基于風險的檢查”模式，提升輔料監管水平。

近年來，隨著諸多利益驅動的造假事件造成嚴重后果的案例，歐美國家正在從法規和監管角度加強對整個藥品供應鏈的安全控制。國內的藥用輔料行業在經歷了“齊二藥”和“毒膠囊”事件后，同樣需要一場變革，而風險評估和基于風險的監管是促進當前國內輔料行業發展的最可行模式之一。