抗風(fēng)濕良藥
——腰痛寧膠囊30年歷久彌新

●馬昊楠/本刊記者

提起治療風(fēng)濕骨病領(lǐng)域內(nèi)的特效藥物，腰痛寧膠囊無(wú)疑被國(guó)內(nèi)醫(yī)者認(rèn)為是其中翹楚。作為治療風(fēng)濕骨病的特效中成藥，腰痛寧膠囊自1985年批準(zhǔn)上市以來(lái)，至今已在臨床使用了整整30年，由于良好的治療效果，受到了廣大醫(yī)生和患者的一致認(rèn)可。那么究竟是何原因，使得腰痛寧膠囊能夠在風(fēng)濕骨病領(lǐng)域稱(chēng)霸30年？為了保證藥效，企業(yè)又做了哪些努力？為此，本刊記者采訪(fǎng)了頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司副總經(jīng)理李云霞以及負(fù)責(zé)該藥上市后再評(píng)價(jià)工作的天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院胡思源博士、鐘成梁博士。

原料質(zhì)量是頭等大事

腰痛寧膠囊最早由華北煤炭醫(yī)學(xué)院郭曉莊教授根據(jù)祖?zhèn)黩?yàn)方，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)化裁而來(lái)。處方重用風(fēng)濕要藥馬錢(qián)子，同時(shí)配以麻黃、蒼術(shù)、乳香、沒(méi)藥、土鱉蟲(chóng)、僵蠶、全蝎、川牛膝、甘草等具有疏散寒邪、溫經(jīng)通絡(luò)、消腫止痛的功效藥材，對(duì)治療寒濕瘀阻經(jīng)絡(luò)所致的腰椎間盤(pán)突出癥、坐骨神經(jīng)痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛等有良好的治療效果。在頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司副總經(jīng)理李云霞看來(lái)，要做到這一點(diǎn)，除藥方嚴(yán)謹(jǐn)、合理外，保證每一味中藥材的質(zhì)量至關(guān)重要。

為了保證腰痛寧膠囊原料中藥材的質(zhì)量，腰痛寧膠囊所用的中藥材都有固定產(chǎn)地，進(jìn)行規(guī)范化的種植。李云霞介紹說(shuō)：“馬錢(qián)子從越南、印度進(jìn)口；麻黃來(lái)自?xún)?nèi)蒙古赤峰；蒼術(shù)自河北承德及周邊地區(qū)，而土鱉蟲(chóng)則是我們自己養(yǎng)殖的。每種中藥材原料均按照國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格的入廠(chǎng)檢測(cè)，并隨著國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的提高不斷增加檢測(cè)項(xiàng)目，如：甘草增加了重金屬及有害元素、有機(jī)氯農(nóng)藥殘留、二氧化硫含量等檢測(cè)，全蝎增加了黃曲霉毒素的檢查等，使中藥材原料的安全性得到進(jìn)一步加強(qiáng)。”而這些繁瑣復(fù)雜的工作，其目的只有一個(gè)，即從源頭上保證藥品的質(zhì)量。

馬錢(qián)子屬于毒性中藥材，其中含有的馬錢(qián)子堿和士的寧，它們既是腰痛寧膠囊的主要有效成分，但同時(shí)又具有較強(qiáng)的毒性。“控制藥品中的馬錢(qián)子的含量對(duì)保證藥品的療效和安全性至關(guān)重要。”李云霞進(jìn)一步說(shuō)道：“我們采取傳統(tǒng)的沙燙炮制工藝，并通過(guò)一系列的正交試驗(yàn)，最終確定了馬錢(qián)子在炮制過(guò)程中，最佳的炮制時(shí)間、炮制溫度、輔料用量等條件。使得炮制后的馬錢(qián)子降低、消除了其毒性和副作用，進(jìn)而嚴(yán)格控制了馬錢(qián)子中馬錢(qián)子堿和士的寧的含量。”

率先引入近紅外光譜儀

對(duì)于制藥企業(yè)，如果要使某一產(chǎn)品不斷做大做強(qiáng)，良好的原料保障僅僅是第一步。在解決好原料質(zhì)量問(wèn)題后，如何確保每一批次、每一粒藥品的質(zhì)量穩(wěn)定，成為了擺在所有制藥企業(yè)面前的又一大問(wèn)題。對(duì)此，李云霞這樣說(shuō)道：“藥品在生產(chǎn)過(guò)程中各種藥材原料是否混合均勻，直接影響到最終成品的安全性，更直接關(guān)系到服用者的安全。”

“為了在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)控制各種藥粉的混合均勻度，自2008年開(kāi)始，我們采用了近紅外光譜儀對(duì)腰痛寧膠囊生產(chǎn)過(guò)程中各藥粉混合均勻度進(jìn)行在線(xiàn)檢測(cè)。這也是近紅外光譜儀在國(guó)內(nèi)中藥固體制劑中的首次應(yīng)用。”對(duì)于這一技術(shù)的運(yùn)用李云霞表示：“以往的混合過(guò)程主要是依靠時(shí)間，通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的混合達(dá)到最終混合狀態(tài)。而運(yùn)用近紅外光譜儀后，我們可實(shí)時(shí)監(jiān)控混合過(guò)程中均勻度及有關(guān)理化性質(zhì)的變化情況，并根據(jù)各藥粉的實(shí)際情況及時(shí)調(diào)整混合參數(shù)，優(yōu)化混合時(shí)間，達(dá)到最佳的混合狀態(tài)。”李云霞進(jìn)一步說(shuō)道：“在二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)對(duì)各藥粉進(jìn)行混合的過(guò)程中，近紅外光譜儀不斷采集光譜數(shù)據(jù)并形成混合趨勢(shì)圖，通過(guò)提前設(shè)定好的閾值，便可了解在這一閾值范圍內(nèi)，各藥粉的均勻程度。此外，在混合過(guò)程中，各有效成分如麻黃堿、士的寧等的含量趨勢(shì)，也能通過(guò)近紅外光譜儀反映出來(lái)，這樣不僅保證了每一粒藥品成品間的均一性，同時(shí)也保證了各批次間的均一性。”

▲腰痛寧膠囊現(xiàn)代化的生產(chǎn)線(xiàn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三次升級(jí)

在腰痛寧膠囊上市30年的時(shí)間里，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相繼進(jìn)行了三次升級(jí)。檢測(cè)方法由最初的酸堿滴定法轉(zhuǎn)變?yōu)橹兴幹讣y圖譜檢測(cè)技術(shù)，而士的寧含量范圍從每粒1.15～1.58 mg，嚴(yán)格至如今的每粒1.15～1.40 mg，此外，對(duì)馬錢(qián)子堿的含量范圍嚴(yán)格限定在每粒0.55～0.90mg。

“中藥指紋圖譜是借用DNA指紋圖譜發(fā)展而來(lái)的，較全面地反映中藥所含化學(xué)成分的種類(lèi)與數(shù)量，進(jìn)而反映中藥的質(zhì)量和中醫(yī)用藥所體現(xiàn)的整體療效，較之單一成分或指標(biāo)成分的質(zhì)控方法，更具有科學(xué)性和全面性。中藥由于成分復(fù)雜，是多種化學(xué)成分的混合體，因而這種多種化學(xué)成分的綜合就構(gòu)成了中藥化學(xué)信息；指紋圖譜是將中藥化學(xué)信息通過(guò)譜圖等方式進(jìn)行表達(dá)，把復(fù)雜的化學(xué)成分進(jìn)行分離而形成高低不同的峰組成一張色譜圖，這些色譜峰的保留時(shí)間、高度和峰面積分別代表了各種不同化學(xué)成分和含量，整個(gè)色譜圖表現(xiàn)了該樣品所含化學(xué)成分的多少和量的多少。目前，通過(guò)指紋圖譜技術(shù)，已經(jīng)得到了腰痛寧膠囊21個(gè)指紋峰并選擇其中的10個(gè)色譜峰作為對(duì)照指紋圖譜的特征峰。實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜組方中藥固體制劑整體質(zhì)量控制。”

“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除了增加指紋圖譜檢測(cè)外，測(cè)定士的寧、馬錢(qián)子堿、麻黃堿、偽麻黃堿和甘草酸等5個(gè)指標(biāo)含量，并對(duì)士的寧和馬錢(qián)子堿的含量同時(shí)規(guī)定上下限范圍。這樣的控制精度在《中國(guó)藥典》收載的相關(guān)品種中，是最為嚴(yán)格的，也是國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的。”李云霞這樣說(shuō)道：“經(jīng)過(guò)不懈努力，較好地解決了‘量效關(guān)系’和‘量毒關(guān)系’，這是含有馬錢(qián)子毒性藥材復(fù)方制劑腰痛寧能30年安全有效地為廣大的患者服務(wù)，做到長(zhǎng)盛不衰，受到人們普遍歡迎的主要原因。”

強(qiáng)調(diào)上市后再評(píng)價(jià)

由于腰痛寧膠囊是上世紀(jì)80年代開(kāi)發(fā)研制的藥品，受到時(shí)代條件的制約，無(wú)論是藥學(xué)、醫(yī)學(xué)研究方面，循證依據(jù)多有闕如。為此要保證藥品能夠經(jīng)得起時(shí)間的考驗(yàn)，針對(duì)其安全性及有效性的上市后再評(píng)價(jià)研究工作便顯得尤為重要。李云霞說(shuō)道：“在原研發(fā)單位華北煤炭醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院臨床研究的基礎(chǔ)上，上世紀(jì)90年代我們與廣東省中醫(yī)院等著名的中醫(yī)臨床單位合作，開(kāi)展了廣泛深入的臨床研究，2010年又與湖北省中醫(yī)院等臨床單位完成了腰痛寧膠囊安全性和有效性的研究。這些研究為腰痛寧膠囊的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)的依據(jù)。同時(shí)，2013年又邀請(qǐng)?zhí)旖蛑嗅t(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院設(shè)計(jì)，由全國(guó)13個(gè)省、市、自治區(qū)的39家臨床醫(yī)院參加，組織完成了腰痛寧膠囊大樣本2326例的臨床試驗(yàn)研究和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的研究，取得了良好的研究成果，提供了可信的臨床循證依據(jù)。”

“腰痛寧膠囊針對(duì)主要適應(yīng)癥的功能性障礙改善及疼痛減輕（靜息痛和活動(dòng)痛）VAS評(píng)分均有較好療效，且4周療效優(yōu)于2周。按中醫(yī)辨證施治使用腰痛寧膠囊臨床效果更優(yōu)。”負(fù)責(zé)“Ⅳ期臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的腰痛寧膠囊上市后再評(píng)價(jià)臨床研究”工作的天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院GCP機(jī)構(gòu)辦公室主任胡思源博士如此說(shuō)道：“實(shí)驗(yàn)按照Ⅳ期臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)完成了腰痛寧膠囊治療腰椎間盤(pán)突出癥、坐骨神經(jīng)痛、腰肌勞損、腰肌纖維炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛和腰椎骨性關(guān)節(jié)炎的安全性和有效性的臨床研究，試驗(yàn)在全國(guó)13個(gè)省、市、自治區(qū)39家二級(jí)以上醫(yī)院完成，共納入受試者2326例。研究結(jié)果表明，腰痛寧膠囊在廣泛應(yīng)用條件下，不良事件發(fā)生率為1.85%，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.42%，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)，亦未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，安全性較好。”

參與腰痛寧膠囊的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)學(xué)上市后評(píng)價(jià)研究工作的天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院鐘成梁博士對(duì)記者說(shuō)道：“本次上市后評(píng)價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì)了腰痛寧膠囊4粒組、腰痛寧膠囊6粒組和陽(yáng)性藥對(duì)照組三個(gè)組別，病例數(shù)1∶1∶1。試驗(yàn)結(jié)果顯示，腰痛寧膠囊對(duì)腰椎間盤(pán)突出癥、腰椎骨性關(guān)節(jié)炎引起的功能性障礙改善、疼痛減輕（靜息痛和活動(dòng)痛）VAS評(píng)分及止痛起較時(shí)間等指標(biāo)均有較好有療效，腰痛寧膠囊6粒組＞腰痛寧膠囊4粒組＞陽(yáng)性藥對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且PPS集和FAS集統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果一致。在試驗(yàn)發(fā)生的不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率組間的比較，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)均在文獻(xiàn)及說(shuō)明書(shū)范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)新的、非預(yù)期的不良反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重不良事件、罕見(jiàn)不良反應(yīng)等發(fā)生。而從全社會(huì)角度看，腰痛寧膠囊低劑量組（4粒組）和高劑量組（6粒組）治療腰椎間盤(pán)突出癥或腰椎骨性關(guān)節(jié)炎，在降低活動(dòng)痛VAS評(píng)分、縮短起效時(shí)間以及改善功能性指數(shù)的方面均具有經(jīng)濟(jì)性?xún)?yōu)勢(shì)。”