科研信息化助力合理藥物設計新發展*

胡駿馳　徐　盼　陳彥韜　劉婷婷　陸　冬　徐　圓　陽懷宇　羅小民　朱維良　鄭明月于坤千　羅　成　蔣華良，**　中國科學院上海藥物研究所　上海　003　上海科技大學生命科學與技術學院　上海　00

科研信息化助力合理藥物設計新發展*

胡駿馳1徐盼1陳彥韜1劉婷婷2陸冬1徐圓1陽懷宇1羅小民1朱維良1鄭明月1于坤千1羅成1蔣華良1，2**
1中國科學院上海藥物研究所上海201203
2上海科技大學生命科學與技術學院上海201210

大數據時代，超級計算機促進了合理藥物設計研發，這種藥物研究模式的轉變推動了創新新藥發現又一個春天的到來。科研信息化基礎設施的升級，包括高性能計算機處理器技術的不斷更新，新的資源模式的出現，使得超算技術與計算生物學、計算化學密切結合，進一步為傳統的藥物發現和計算機輔助藥物設計增添了新功能，加速了分子動力學模擬和虛擬篩選等的研究進程。文章從藥物設計學方法研究、藥代動力學模型設計和藥物設計方法的具體應用三個方面對當今合理藥物設計領域的新發展進行了評述，詳盡闡釋了科研信息化在提高效率、降低成本、加快進程、管控風險及提升研發價值和創新能力方面的優勢。

科研信息化，合理藥物設計，計算機輔助藥物設計

大數據時代，促進科研信息化已成為國家核心競爭力的發展戰略之一。為在科研中保持優勢和創新力，歐盟、美國、英國相繼出臺多項政策促進科研信息化發展。我國也于2015 年 8 月由國務院印發《促進大數據發展行動綱要》，以期快速實現“發展科學大數據”的目標。科研信息化的基礎設施建設全面加速發展，使超級計算機成為全球科技發展競爭和經濟增長的基本工具之一［1］。E 級（Exascale，百億億次計算能力）高性能計算機成為世界各國的追求目標之一。近年來，我國高性能計算技術取得了舉世矚目的成就。而在科學研究的整個生命周期中，科研信息化可以促進所有學科的協同、計算或數據密集型研究的創新，推動交叉學科的快速發展。其中，伴隨著合理藥物設計方法主導的藥物研發模式的轉變，新藥發現過程迎來了一個新的春天，從 2010 年后，美國食品和藥物管理局（FDA）批準的新藥數量出現了顯著增長［2］。尤其 2015 年，FDA 批準了 44 種新藥，達到最近 19 年的最高值［3］。

科研信息化基礎設施的升級，包括高性能計算機處理器技術的不斷更新，新的資源提供模式（網格和云計算）的出現，使得超算技術與計算生物學、計算化學密切結合，同時也為傳統的藥物發現和計算機輔助藥物設計增添了新功能［4］，加快了分子動力學模擬和虛擬篩選等的研究進程。在生命科學研究中，云計算已成為未來必不可少的基礎設施的重要部分［5］。目前，云計算已被應用到高通量 DNA 測序［6，7］、新一代測序技術（next-generation sequencing， NGS）［8］和蛋白質組學［9］等的研究中。在生物信息學技術的基礎上，聯合運用計算機輔助藥物設計、結構生物學、化學信息學和網絡藥理學等學科的研究方法，有助于挖掘已知和發現未知的蛋白-蛋白相互作用。此外，計算技術的合理應用也為在海量的蛋白組學信息中發現可靶性的蛋白-蛋白相互作用提供了新的可能［10］。

1　藥物設計方法研究

近年來，分子生物學和結構生物學快速發展，闡明了大量生物靶標大分子的三維結構和功能；計算機科學的發展和高性能計算機的出現，又極大地提高了數據計算、分析的速度和精度。在此基礎上，基于計算模擬的藥物分子設計已作為一種實用化的工具介入到了藥物研究的各個環節，并已成為創新藥物研究的核心技術之一［11］。我國科研人員在藥物設計方法學研究方面也做了大量創新性工作，掌握了一些具有特色和優勢的關鍵核心技術：比如開發的藥物靶標預測方法和程序 TarFisDock［12］，具有自主知識產權的藥物設計軟件包 D3Pharm，北京大學來魯華教授課題組研發的全新藥物設計程序 LigBuilder［13，14］，劉曉峰等人發展的基于“反向藥效團匹配”策略的靶標預測方法 PharmMapper（并提供了相應的網頁服務）［15］等。這些方法已在國際上得到廣泛應用，占據了國際生物信息技術開發前沿領域的一席之地。

在過去的幾十年中，傳統的基于特定靶標的藥物設計策略在先導化合物發現中起了主導作用，其優點是用更低的成本來獲得更高的通量。雖然運用上述策略能夠發現高活性高選擇性且結構新穎的化合物，但成藥性不高，其原因主要是缺少對系統層面藥物作用機制的認識及藥物的脫靶效應。因此，藥物潛在的靶標識別在新藥研發過程中具有十分重要的意義，有助于發現類藥化合物全新的治療作用以及一些意想不到的毒副作用，研究人員可據此及時調整研發策略。此外，隨著技術的進步和發展，生物活性數據呈指數型增長，傳統的方法很難充分利用這些龐大的數據信息。利用相似性融合的思想，建立了一個計算速度快、耗費資源少的基于小分子配體K最近鄰（k-Nearest Neighbor， KNN）融合指紋相似性的靶標預測模型［16］。通過和近年來靶標預測方面性能較為突出的相似性集成算法（Sim ilarity Ensemble Approach， SEA）［17］進行對比，可以發現 KNN 融合策略要優于 SEA 算法。進一步開發了一款界面友好的免費在線靶標預測工具 Tarpred［18］，可以很好地幫助研究人員對小分子可能的治療靶標和副作用靶標進行預測，以便調整新藥研發策略，及時規避風險。眾多的工作與成果已經表明，計算機輔助靶標識別作為一種快速且低成本的研究方法，對于藥物多靶標作用的預測、藥物脫靶效應的發現和小分子調控網絡的構建都具有十分重要的意義。下表列舉了一些國內研究人員開發的在線靶標預測工具（表 1）。

表1　國內靶標預測在線工具

除了藥物潛在作用靶標預測，發展體系普適性強、計算效率高和計算精度高的配體-受體結合熱力學參數（如結合自由能 ΔGbinding、結合常數 KA或解離常數 KD等）和結合動力學參數（如結合速率常數 kon和解離速率常數 koff）的計算方法仍是藥物設計領域的重要研究課題之一。迄今為止，已發展了一系列配體-受體結合熱力學與結合動力學參數計算方法。其中，配體-受體結合熱力學參數的計算方法可以大致分為兩類：（1）計算速度快而計算精度有限的分子對接（Molecular Docking）和打分函數（Scoring Function）［21］；（2）計算精度較高而計算速度較低的結合自由能計算方法［22，23］，如線性相互作用能（Linear Interaction Energy， LIE）方法［24，25］、MM-PBSA/GBSA［26］、自由能微擾法（Free Energy Perturbation，FEP）［27］和熱力學積分法（Thermodynam ic Integration，TI）［28］等。配體-受體結合動力學參數的計算方法則主要包括基于分子動力學（Molecular Dynamics）的方法和基于分子對接的方法［29］，兩種方法通過構建配體-受體作用的馬爾科夫狀態模型（Markov State Model）［30］或配體-受體結合自由能全景圖（Binding Free Energy Landscape）［31］，模擬配體-受體的結合或解離反應路徑，計算和預測配體-受體結合動力學參數。其中，基于分子動力學的方法，對計算資源的要求高、計算時間長，對配體-受體結合能量的評價精確性較低，且對配體-受體結合構象的采樣有限，因此，構建的配體-受體結合自由能全景圖或馬爾科夫狀態模型的準確性有限。目前，采用此類方法的研究仍未能準確計算配體-受體結合動力學參數。中科院上海藥物所與大連理工大學合作，將蛋白質折疊的能量全景圖理論和研究化學反應機理的過渡態理論（Transition State Theory）應用于藥物-靶標相互作用研究。基于考慮蛋白質柔性的分子對接方法以及改進的 MM-GBSA 結合自由能計算方法，設計了藥物-靶標結合模式采樣空間離散化策略，發展了藥物-靶標結合自由能全景圖的構建方法以及藥物-靶標結合熱力學與結合動力學計算方法［29］。然而，目前這種基于分子對接構象采樣的方法，僅適用于蛋白質柔性尺度較小的體系，對蛋白質變構尺度較大的體系，如激酶、HIV 蛋白酶等體系仍不適用。

在藥物設計中，分子對接方法顯著加速了先導化合物的發現進程，是目前創新藥物研發過程中應用最為廣泛的虛擬篩選方法之一［32］。正確的配體-受體結合構象預測和準確的活性預測是分子對接的兩個重要目標，二者的實現取決于用于靶標-配體相互作用評價的打分函數。然而，現有的計算方法在靶標-配體相互作用評價方面仍存在著許多問題，包括：（1）無法較好地考慮受體柔性；（2）難以準確描述配體結合過程的溶劑化效應；（3）化合物的活性結合構象識別能力低；（4）靶標-配體結合自由能預測精度差等［23］。針對上述問題，系統地研究和改進了基于知識的靶標-配體相互作用打分函數和計算模型，發展了一系列具有創新性的方法。在考慮受體柔性方面，提出了一種基于統計分析的自適應構象取樣方法，可用于構建蛋白質構象變化的馬爾科夫狀態模型［33］；在提高分子對接打分函數性能方面，發展了一種新型的二維氫鍵統計勢，顯著提高了蛋白-配體復合物結合構象的識別能力［34］；針對在分子對接打分函數中考慮溶劑效應這一難點問題，發展了可以對蛋白質結合腔的水合位點以及結晶水保守性進行預測的統計勢方法 w PMF［35］。此外，沈倩誠等人［36］還發展了可以較好地對打分函數的“知識”基礎進行擴充的統計勢迭代優化方法，通過與包括 Glide 在內的 7 種常見的打分函數進行比較，發現經過優化后的統計勢能圖物理意義更加清晰，得到的打分函數在結合親和性預測方面也有了明顯的改進。

針對鹵鍵（有機化合物分子中的鹵素原子與另一分子中的 O、N、S 等帶有部分負電荷的重原子、芳香環結構或 π 鍵體系之間的吸引作用）在藥物設計研究中的重要作用［37］，計算模擬了鹵鍵作用的本質，以及與氫鍵及陽離子 -π 鍵作用的相互影響，發現它們之間既可以相互協同加強也可以互相拮抗減弱藥物與靶標蛋白之間的結合［38］。在此基礎上，還探索了鹵鍵對化合物成藥性的影響及原因［39］，發展了可以用于藥物設計的鹵鍵打分函數［40］，可快速評價藥物與靶標蛋白之間的鹵鍵作用與強度。據此進一步開展了先導化合物結構優化及老藥重定位研究，提高了先導化合物的活性，發現了一些老藥的新用途信息［41，42］。這些新型靶標-配體相互作用預測方法對于提高目前合理藥物設計在先導化合物發現方面的有效性和成功率具有積極意義。

2　藥代動力學模型開發

藥代動力學性質不良及毒性是造成藥物在開發后期失敗的重要原因之一。在藥物研發早期，開展吸收、分布、代謝、排泄和毒性（ADME/T）實驗或計算評價，可以減少人力、物力的浪費，而后者優勢尤為明顯。ADME/T 預測方法發展和應用研究，已經成為藥物發現和優化研究的一個重要研究方向。

伴隨著超級計算機的發展，曾經難以實現的眾多計算密集型工作得以有效開展。在藥物的理化性質與類藥性研究方面，通過大規模實驗值訓練模型，已有多個成功的酸堿離解常數 p K a 預測模型報道［43，44］。結合深度學習方法構建的可自動選擇描述符的化合物水溶性 log S 預測模型［45］與使用相似化合物構建的局部預測模型［46］的一致性模型為 log S 的預測提供了新的思路。通過采用多種描述符的連續函數［47］描述方法，類藥性描述符［47］能夠較為準確地預測吸收等性質，但目前仍存在半衰期預測效果不好等問題［48］。

近年來，隨著計算能力和資源的提升，綜合考慮代謝［49］、P 糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）和細胞色素 P450（Cytochrome P450， CYP450）酶［50］，以及滲透性和溶解性［51］對化合物吸收的影響成為可能，同時也提高了口服生物利用度等預測的準確性。采用小分子與人血清白蛋白（Human Serum A lbum in， HSA）之間作用描述符及分子描述符，已有多個關于藥物 HSA 結合預測模型［52-54］的報道。在考慮了血漿蛋白結合及腦組織結合的影響，以及利用大數據和隨機森林（Random Forest， RF）、支持向量機（Support Vector Machine， SVM）建模等計算方法的基礎上，多個高準確率的血腦屏障預測模型得以成功構建［55，56］。中科院上海藥物所聯合運用遺傳算法（Genetic Algorithm， GA）與 SVM 來構建藥物血腦屏障滲透性定量預測模型，模型在分析發現羧基、極性表面積/氫鍵形成能力、親脂性和電荷分布方面有重要作用［57］。此外分子動力學模擬方法預測血腦屏障滲透性參數則為血腦屏障滲透的理論研究指出了新方向［58］。

另一方面，非 P-gp 類跨膜轉運體的研究工作也取得了長足進展，包括有機陽離子轉運體 2（OCT2）抑制劑、多藥和毒物外排轉運體 1（MATE1）抑制劑等多種藥物轉運體抑制劑的發現［59，60］為預測模型的構建奠定了基礎。國內也有利用 GA-CG-SVM 方法成功構建乳腺癌抗性蛋白（BCRP）底物預測模型的報道［61］。中科院上海藥物所采用組合藥效團策略，成功構建了 OCT2、MATE1 抑制劑組合藥效團模型（圖1），模型識別準確率大大提升，并發現了有重要作用的結構特征和藥效團模型［62，63］。

圖1　MATE 1 抑制劑預測模型構建流程

CYP 代謝位點預測方面，通過采用柔性分子對接和構象系綜考慮 CYP2D6 藥物代謝位點柔性，并根據候選位點與催化中心的距離、反應位點的內在反應性等預測代謝位點，取得較好結果［64，65］。SMARTCyp 軟件的出現使得根據分子 2D 結構預測其 CYP3A 4 代謝位點成為可能［66］，進一步將 SMARTCyp 推廣到 CYP1A 2、2A6、2B6、2C19、2C8、2C9、2D6 和 2E1 代謝位點的預測，也取得了較好的預測結果［67-69］；而采用描述符空間二次抽樣和系綜方法構建CYP代謝位點預測模型，使模型成功實現了預測與訓練集距離較遠的分子［70］。針對II相代謝反應，中科院上海藥物所也有聯合使用遺傳算法和支持向量機，采用表征活性的量化描述符、分子體積和脂溶性等描述符研究葡萄糖醛酸轉移酶（UGTs）的成功報道［71］。

致突變/致癌毒性研究方面，M cCarren 等［72］分析了對 Am es 預測模型有重要影響的描述符，并分析了不同數據集對模型的影響。唐赟等［73］采用 SVM、決策樹（Decision Tree， DT）、人工神經網絡（A rtificial Neural Netw ork， ANN）、KNN 和樸素貝葉斯（Naive Bayesian，NB）方法，以及 CDK 分子指紋等為描述符構建了預測模型。中科院上海藥物所則使用 Gaston 方法進行致癌警示結構和調節因子的挖掘，發現一些新警示結構［74］。

采用 SVM、DT、RF和NB 方法、遞歸分割方法以及深度學習方法構建急性毒性預測模型已取得了初步成功［75-77］。而 Drwal 等人［78］發展了一種綜合考慮化合物相似性與毒性碎片的急性毒性預測方法，并可根據毒效團預測可能的靶標。中科院上海藥物所采用即時學習方法構建了大鼠急性毒性局部預測模型，并通過構建一致性模型提升模型預測性能［76］。Davis 等人［79，80］構建了 CTD（Comparative Toxicogenom ics Database）系統毒理學數據庫，為研究人員開展化合物作用機制、疾病機理提供幫助。

隨著計算技術的迅猛發展，高質量ADME/T實驗數據積累和公布，相關分子機制的闡明，以及新的先進預測算法和抽樣方法等的應用，大規模計算已經并將繼續深遠地影響包括藥代動力學在內的眾多藥物開發過程。而由于技術的不斷進步，ADME/T 預測模型的質量將越來越高，并朝實用化邁進，可以樂觀地預見，在不遠的將來，使用計算方法預判藥代動力學性質及毒性反應，并為后期開發提供警示將成為藥物設計過程中的重要環節。

3　藥物設計方法的應用

過去 30 年中，伴隨著計算機性能的快速提升和計算機輔助藥物設計方法研究的深入，藥物設計技術應用領域已由原先的活性化合物發現與優化向上下游拓展深化，逐步應用到包括藥物作用靶標發現、藥物開發階段的藥效學評價、代謝研究、安全性評價（ADME/T）以及制劑研究等各個新藥開發研究領域［11］。此外，計算技術的靶標確證技術的發展、蛋白晶體解析技術的成熟以及眾多新方法、新技術的不斷涌現使得從藥物靶標發現及確證到小分子以及多肽及蛋白相關的藥物設計取得了長足進步，也產出了豐碩的成果。尤其是在發現新的生物活性化合物（H it）等方面有著出色的表現。從應用領域看，藥物設計學科近年來的發展方向可大致分為如下3個方面（圖2）：（1）靶標發現、功能確證及機制研究；（2）小分子藥物設計；（3）多肽藥物設計。

圖2　藥物設計學已成為與化學、生物學所齊名的藥物研發工具

靶標是指存在于組織細胞內與藥物相互作用，并賦予藥物效應的特定分子。藥物作用新靶標的發現以及現有靶標的新功能研究，是小分子探針及原創（First-inclass）藥物的源頭。化學相似性搜索、數據挖掘、機器學習、反向對接，生物活性譜分析、基于模型的方法以及基于各類分子網絡方法的發展為尋找重大疾病具有成藥性的新型靶標及開發新的靶向藥物提供了契機［81-84］。同時，這些方法的應用也為解釋藥物的脫靶效應及藥物的副作用預測提供了支撐與依據［85，86］。結合當前國際藥物研究中藥物靶標發現、功能研究和新分子實體發現一體化趨勢和我國藥物研發的需求，中科院上海藥物所在原有研究的基礎上，建立了集靶標發現、功能確證和藥物設計一體化的技術平臺，成為我國藥物設計研究重要的中心之一，對我國藥物設計領域的發展作出了突出的貢獻，在國內外產生了較大的影響［87-89］。其中針對細菌感染和表觀遺傳等重要領域，發現了一系列新的候選靶標，并針對發現的潛在藥物靶標進行藥物發現研究，取得了較好的進展。一系列新靶標、新機制的發現深化了對于生命調控過程的理解，也拓展了藥物作用位點和機制，為新型高活低毒藥物的誕生提供了可能［90，91］。

靶標發現的另一個重要發展趨勢是，基于生物信息學、系統生物學分析發現疾病相關的新的信號轉導通路和生物調控網絡，分析潛在靶標在生物網絡中所處的位置及其對網絡功能的影響，為深入理解疾病及其藥物治療奠定基礎。癌癥、糖尿病及心血管疾病等復雜疾病的自身特點使得傳統的針對單一靶標藥物難以發揮效果達成治療目標。近年，Pf izer 的研究人員與 Allen， B. K.及其合作者先后通過基于結構的藥物設計方法以及結合機器學習的大規模虛擬篩選發現了作用于癌癥信號通路的雙靶標抑制劑，確定了使用計算機方法進行基于信號通路藥物研究的可行性［92，93］。而構建疾病相關生物分子網絡，分析網絡動力學性質，尋找網絡敏感位點則為藥物發現提供了新方向［94］。通過針對一些典型的生物功能模塊的深入研究，理解其網絡核心拓撲結構、參數限制、關鍵節點搜尋及調控機制，中科院上海藥物所成功構建了包括炎-癌轉變網絡在內的數個復雜生物網絡模型，從系統的角度理解蛋白調控網絡問題，為復雜疾病網絡的化學干預預測提供了新思路［95］。

傳統意義上靶標確證及功能研究主要通過實驗手段來進行，耗時費力，復雜體系不易操作。計算生物學方法作為一種生物學研究工具，特別是分子動力學模擬方法通過長時間的模擬生物大分子靶標的構象變化，可以從微觀層面研究其功能，有效地彌補了實驗方法的不足。近年來，G 蛋白偶聯受體（Guanosine-binding Protein Coup led Receptor， GPCR）和離子通道蛋白作為一類重要的潛在藥物靶標，受到越來越多的重視。其動態構象研究以及離子通道，特別是電壓門控離子（Kv）通道和酸敏感離子通道的門控機制研究取得了較大進展。中科院上海藥物所應用計算生物學方法率先在全長 B 類 GPCR 動態構象研究領域取得突破［96］，首次揭示全長 B 類 GPCR 的 ECD 和跨膜區具有兩種相對構象，推動了 B 類 GPCR 的結構功能關系研究，也為設計基于新機制的 B類 GPCR 的功能小分子提供了重要信息。美國科學家通過計算生物學方法研究了 Kv1.2/Kv2.1 通道從開放到靜息再到開放的狀態轉變，完整描述了 Kv通道的開放關閉過程［97］。針對另一類重要的藥物靶標——酸敏感質子通道（ASIC），中科院上海藥物所和中科院神經科學所研究人員合作利用計算生物學方法率先研究了 ASIC1 的動態行為［98，99］（圖 3），首次清楚地描述了ASIC1 動態行為與功能的關系，并據此提出了一個新的 ASIC1 門控模型：旋轉打開機制模型。

圖3　Kv 通道、ASIC 通道和 GPCR 的配體調控位點示意圖

小分子對跨膜蛋白動態構象的調控是跨膜蛋白研究領域的另一個重要關注點。研究組成細胞膜的磷脂和膽固醇等脂類小分子與跨膜蛋白作用和調控跨膜蛋白的生理及病理功能的分子機制，是當前離子通道結構功能關系研究的重要研究方向。中科院上海藥物所通過大規模分子動力學模擬與實驗研究結合，闡述了 PIP2 與 KCNQ2 通道結合的動態過程［100］。在此基礎上，通過更長時間（1μs）分子動力學模擬發現了 PIP2 調控 KCNQ2 通道的新機制［101］。此外，通過長時間 MD 模擬發現磷脂對同源蛋白的差異化調控不局限于離子通道。這些研究為在分子水平上探索磷脂分子調控膜蛋白提供了結構基礎和新見解，同時為理解膽固醇分子調控 GPCR 的功能多樣性提供了結構基礎［102，103］。

近年來，隨著新的候選靶標不斷涌現，在沒有現成活性分子參考的情況下，藥物設計技術在新靶標第一代活性分子發現中起到了不可替代的作用。從第一代活性分子開始，結合藥物設計技術進行結構優化，從而實現從無到有、從有到精的分子實體發現。基于結構和基于配體的藥物設計技術在整個新藥研發階段中占有不可替代的獨特地位，為開發選擇性高、活性好的先導化合物提供了重要的技術支撐。利用基于結構的藥物設計（Structure Based Drug Design， SBDD）技術，根據同源模建或晶體結構，使用經典分子對接方法進行虛擬篩選現已成為富集活性先導化合物、加速藥物發現過程的有效手段［23］。眾多實驗結果已經證明，計算機輔助藥物設計在包括癌癥、代謝疾病、神經系統疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病等眾多疾病治療領域均有著杰出的應用前景［104-110］，屢有針對其關鍵蛋白的作用方式獨特兼具杰出活性與靶標特異性的優異活性化合物實體被發現［111-113］。近年，中科院上海藥物所通過與芝加哥大學、艾默里大學等單位合作，利用虛擬篩選策略，發現了高活性高選擇性小分子DC-AC50，可同時靶向兩種銅伴侶蛋白A tox1和CCS，選擇性調控銅離子轉運，從而特異性抑制腫瘤細胞增殖，且在多種動物實驗中表現出良好的抗腫瘤活性［114］。目前，DC-AC50 相關成果已經實現轉化。

與 GPCR 和激酶等靶標不同，電壓門控通道是被電壓激活，沒有明確的常規內源性配體結合口袋。確證激動劑的作用位點是電壓門控通道研究領域的難點之一，通過基于結構的藥物設計發現電壓門控通道激動劑也進而面臨很大挑戰。計算生物學研究直接推動了基于動態構象的藥物設計，使得這些藥物靶標的理性藥物設計成為可能。KCNQ2 是癲癇相關的一類電壓門控鉀離子通道，其通道激動劑被證實可以緩解人類的癲癇癥狀。中科院上海藥物所通過綜合運用動力學模擬、分子對接、定點突變和電生理測試等方法，發現了一個位于通道門控電荷通路（gating charge pathway）中的激動劑結合口袋［115］并針對該口袋開展基于結構的藥物設計。經電生理測試確認了 9 個 KCNQ2 新激動劑，其中兩個在兩類動物模型中表現出優異的抗癲癇活性。該研究為發現離子通道調制劑結合口袋提供了成功的案例，并且首次實現了“基于結構的電壓門控鉀離子通道激動劑發現”，為離子通道藥物研究領域的一個重要進展。

蛋白-蛋白相互作用（Protein-Pro tein Interaction，PPI）是許多生命過程得以順利完成的基礎，同時也是一類重要的藥物作用靶標，其應用前景廣泛、市場潛力巨大。相比于傳統的高通量篩選，使用基于片段的藥物設計與改進的虛擬篩選方法在尋找 PPI 抑制劑方面更為有效［116］。靶向蛋白-蛋白相互作用藥物設計的要點是尋找作用界面上的關鍵氨基酸殘基（hot spots）［117］。作為一個新興的研究領域，近年來，蛋白-蛋白相互作用研究得到越來越多的關注［118，119］。目前，已被批準用于臨床的基于多肽設計的藥物超過 50 種。國內也已報道了使用計算模擬與實驗驗證相結合方式的包括電壓門控的鉀離子通道（Kv1.3）抑制性多肽設計等多個成功案例［120］，中科院上海藥物所也有通過對表觀遺傳調控蛋白復合物 PRC2 的界面性質研究發現第一個靶向 EED-EZH2 復合物界面的小分子抑制劑的成功案例［121］。

目前，基于網絡的藥物設計還處在起步階段，已構建的分子網絡模型數量、規模有限，對靶點/蛋白間相互影響的認識也較為膚淺。但基于生物體自身調控網絡的復雜性，從系統層面對疾病與藥物的理解至關重要，基于調控網絡的藥物設計方法也是藥物設計領域的一大方向。隨著對于疾病網絡層面的理解的加深，分子網絡模型正在不斷發展與完善，可以預見，在不遠的將來，基于對疾病的系統理解，癌癥、神經系統疾病等復雜疾病的多靶標藥物聯用治療將成為可能。而另一方面，由于蛋白-蛋白相互作用界面的關鍵殘基難以預測和模擬，現階段作用于蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制劑數量還相對較少，如何有效地模擬和預測蛋白-蛋白作用過程仍是藥物設計學領域的一大難題。經典的小分子虛擬篩選方式似乎并不適用于蛋白-蛋白作用界面抑制劑的篩選［122］，而如何捕獲蛋白-蛋白相互作用反應過程的動態構型、使用柔性蛋白構象進行分子庫虛篩則是蛋白-蛋白相互作用小分子設計的先決條件，也是藥物設計學發展的重要方向。

4　總結

綜上所述，由于藥物研發流程的復雜性，近年來大量自動化設備的使用，研發產生的海量數據也有著不同類型，這標志著醫藥研發大數據時代的來臨。基于研發大數據時代的建模與模擬，需要建立企業級的研發信息高速公路。如今，制藥公司和學術機構的合作也更為緊密，甚至形成了所謂的“開源藥物”研發模式。另外，研發領域出現了眾多移動應用，并與云端形成合作平臺，如全球利用云技術進行罕見病的合作研究，研發模式與互聯網時代同進化。其中最為關鍵的就是整合不同來源和結構的數據，解析不同來源數據之間的關聯，對原始數據進行不同維度的數據解析。中科院上海藥物所已經成功構建了包涵情報信息系統、GRP 實驗管理系統和 GLP 新藥申報系統等多項內容的“新藥研發集成化平臺”，初步形成完整的新藥研發標準化流程管理系統。

信息技術改變了藥物研發模式。藥物研發信息化可以幫助我們提高效率、降低成本，加快研發進程，進行風險控制，并提升研發價值和創新能力，使研發業務真正向智能化邁進，讓藥物研發各參與者擺脫盲人摸象的狀態。

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胡駿馳中科院上海藥物所博士研究生。主要從事包括表觀遺傳代謝酶的機理研究、藥物發現和優化等研究。先后發現了包括DC_05、DCE_42等在內的多個結構新穎、活性優良的表觀遺傳酶小分子抑制劑。E-mail： hujunchi@simm.ac.cn

Hu JunchiPh.D. candidate of Shanghai Institute of M ateria M edica （SIMM）， Chinese Academ y of Sciences. He is mainly engages in research on epigenetic enzymes， as well as drug discovery and optim ization. He discovered several small molecule inhibitors targeting epigenetic regulation with novel structure， such as DC_05 and DCE_42. E-mail： hujunchi@simm.ac.cn

蔣華良男，中科院上海藥物所所長，研究員。長期致力于藥學基礎研究和新藥研發。發展了多種靶標發現和藥物設計方法，受到國際同行認可、被廣泛應用，用戶數達 3 000 余個；其中，應用藥物-受體相互作用動力學原理，發展了精確預測藥效的新方法，解決了藥效難以預測這一長期困擾藥物設計領域的難題，為藥物研發提供了新的工具；把理論計算與實驗研究結合起來，闡明了多種疾病相關靶標蛋白質動態行為與功能的關系；針對多種重要靶標發現了數十個新結構類型的先導化合物，正在進行臨床前研究或臨床研究，其中兩個候選藥物已經轉讓給企業進行后續藥物開發。以通訊作者身份在 Neuron、PLoS Biol.、PNAS 等國際重要雜志上發表一系列原創性成果，他引6 000 余次，并應邀在 Nature Chem. Biol.， TiPS， Drug Discov Today， Curr. Med. Chem. 等期刊上撰寫綜述 10 余篇。作為第一完成人獲得國家自然科學獎二等獎、何梁何利獎等獎項；先后被聘為“973”等重大項目的首席科學家和專家組成員，被聘為美國藥學重要雜志 J. Med. Chem. 副主編和 J. Biol. Chem. 等 5 個國際雜志編委。E-mail： hljiang@simm.ac.cn

Jiang HualiangM ale， professor and the director of Shanghai Institute of M ateria M edica （SIMM）， Chinese Academ y of Sciences. In 1997，he received the prize from “the National Science Foundation for Distinguished Young Scholars”， and in 2007， he received the Second Class Prize of National Natural Science Award of China. Since 2013， he started to serve as the director of State Key Laboratory of Drug Research. He has also served as an associate editor of J Med Chem since 2009. Dr. Jiang's research interests are in computational biology and drug design. He has been engaged in the establishment of the innovative drug research platform of “integrating target discovery and drug design”. He developed a series of new methods for drug target discovery and drug design， which has been w idely used and drawn a great deal of attention from the research community. He has discovered drug lead compounds w ith novel structure for several important drug targets， among which some com pounds are undergoing preclinical or clinical studies. Based on the methodology that closely combines the theoretical calculation and experimental validation， he has directed several research programs investigating the relationship between conformation changes of drug targets and their pharmacological functions， and revealed new functions and mechanisms of the drug targets. Currently， he has published more than 200 research articles w ith the corresponding authorship in various journals including： PLoS. Biol.， Neuron， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.， J. Am. Chem. Soc.， J. Biol. Chem.， J. Med. Chem.， and so on， and he published over 10 co-authorship papers o n Nature， Science， Nature Chem. Biol.，and Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. He was also invited to w rite more than ten review s for Nature Chem. Biol.， Trends Pharmacol. Sci.， Drug Discov. Today， Curr. Med. Chem.， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. and so on. E-mail： hljiang@simm.ac.cn

e-Science Platform Construction Accelerates the Development of Rational Drug Design

Hu Junchi1Xu Pan1Chen Yantao1Liu Tingting2Lu Dong2Xu Yuan1Yang Huaiyu1Luo Xiaomin1Zhu Weiliang1Zheng Mingyue1Yu Kunqian1Luo Cheng1Jiang Hualiang1，2
（1Shanghai Institute of Materia Medica， Chinese Academy of Sciences， Shanghai 201203， China；2School of Life Science and Technology， ShanghaiTech University， Shanghai 201210， China）

As the big data era approaching， supercomputer-guided rational drug discovery and design provides a new opportunity for modern drug discovery. The infrastructure upgrades of e-science platform， including the high-performance computers' microprocessors development，and the appearance of new resource pattern， connect supercomputer w ith computational biology and computational chem istry， add new features to the traditional drug discovery and computer-aided drug design， as well as speed up the research process of the molecular dynam ics simulation and the virtual screening. To illustrate the advantage of e-science platform in efficiency enhancement， cost reduction， process acceleration，risk management， as well as value improvement of research and innovative ability， this review covers a comprehensive range of the current development of rational drug design from three respects： the methodology research of drug design， the pharmacokinetics model design， and thedrug design application.

e-S cience， rational drug design， computer-aided drug design

10.16418/j.issn.1000-3045.2016.06.005

**通訊作者

*修改稿收到日期：2016 年 3月9日