全反式維甲酸聯合三氧化二砷治療初診急性早幼粒細胞白血病的療效及對復發率的影響分析

黃垚　劉燁　王瑋

西安市第九醫院血液科，西安　710054

全反式維甲酸聯合三氧化二砷治療初診急性早幼粒細胞白血病的療效及對復發率的影響分析

黃垚#劉燁王瑋

西安市第九醫院血液科，西安710054

目的探討應用三氧化二砷（AS2O3）聯合全反式維甲酸（ATRA）與單用ATRA對初發急性早幼粒細胞白血病（APL）誘導治療的臨床療效及對復發率的影響。方法回顧性分析接受規律治療的初治120例APL患者的臨床資料，所有患者按治療方法不同分為觀察組和對照組，每組60例。觀察組予ATRA口服聯合AS2O3靜脈滴注治療，對照組僅予ATRA口服治療，根據外周血白細胞數、肝功能以及臨床癥狀調整藥物用量，均治療直至完全緩解（CR）。觀察誘導治療階段CR率和早幼粒白血病基因和維甲酸受體基因融合基因（PML-RARα）轉陰所需時間和不良反應，鞏固化療后3年總生存率（OS）和復發率，同時分析白細胞水平對預后的影響。結果觀察組早期病死率、CR率與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），達到CR時間少于對照組（P＜0.05）；觀察組PML-RARα轉陰率和總生存率高于對照組，復發率低于對照組（P＜0.05）；選取觀察組57例患者分析白細胞水平對預后的影響，WBC≥10×109/L患者復發率、病死率、未緩解（NR）率與WBC＜10×109/L患者比較，差異無統計學意義（P＞0.05），CR率與總生存率則低于WBC＜10×109/L患者。結論AS2O3聯合ATRA治療初發APL的療效較好，達到CR時間縮短，預后提高，白細胞水平對APL的預后有一定影響，導致CR率與總生存率降低。

急性早幼粒細胞白血病；三氧化二砷；維甲酸

Prog，2016，14（7）

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一種特殊類型的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），其發病率占成人白血病的10%～15%，伴有15號和17號染色體易位形成PML-RARα融合基因（promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor，PML-RARα）。由于其早期出血傾向以及化療后大量白血病細胞死亡脫落導致的彌漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）使其早期死亡率較高［1］。其治療過程包括三個階段：誘導緩解、鞏固化療和維持治療，治療時間為2～3年［2］。研究顯示，聯合全反式維甲酸（all-transretinoic acid，ATRA）和三氧化二砷（arsenic trioxide，AS2O3）單藥治療APL，均可達到較高的緩解率，其中應用ATRA對APL進行誘導分化完全緩解（CR）率可達90%～94%。APL在起病時多表現為三系減少，20%～25%的患者初診時的外周血白細胞計數＞10×109/L，該類患者在早期誘導治療中易發生DIC等并發癥，影響預后［3］。近年來發現ATRA和AS2O3雙誘導治療APL的臨床療效值得肯定，本研究對120例接受規律治療的初治APL患者，觀察誘導治療階段CR率和達到CR的時間以及預后，為進一步推廣應用提供依據。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取西安市第九醫院2005年6月至2013年6月收治的120例接受規律治療的初治APL患者，對其臨床資料進行回顧性分析。納入標準：初治病例。符合白血病診斷分型中的AML-M3型［4］：①臨床表現為發熱、出血、黏膜蒼白以及淋巴結腫大、胸骨壓痛等；②實驗室檢查：血象示三系減少或白細胞明顯增多，外周血提示幼稚細胞增多，骨髓象提示早幼粒細胞≥20%；③基因檢測：PML-RARα融合基因及其變異型陽性。排除標準：復發病例；治療1周內死亡；合并有嚴重疾病和嚴重肝腎功能損害的患者；未規律治療病例，中途退出。按治療方法不同分為觀察組和對照組，每組60例。對照組男36例，女24例，年齡13～75歲，平均（31.4±5.6）歲，血常規示白細胞數為（0.9～176.4）×109/L，平均12.7×109/L，白細胞數大于10×109/L 11例，占35%，凝血象示APTT為19～43.2 s，平均28.8 s；骨髓象示早幼粒細胞為31%～74.5%，增生極度活躍。觀察組男34例，女26例，年齡11～78歲，平均（33.4± 6.9）歲，血常規示白細胞數為（0.8～179.4）×109/L，平均13.2×109/L，白細胞數大于10×109/L 13例，占38.3%；凝血象示APTT為18～45.7 s，平均27.5 s；骨髓象示早幼粒細胞為33%～76.5%，增生極度活躍。兩組患者性別、年齡、白細胞水平、APTT及骨髓象早幼粒細胞比例等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會批準，所有患者知情同意。

1.2方法

1.2.1誘導緩解治療［5］確診后觀察組予AS2O30.16 mg（/kg·d）靜脈滴注，每天1次，每次4 h，同時予ATRA 25 mg（/m2·d）口服，每天分3次服用；對照組僅予ATRA口服治療，劑量方法同觀察組。兩組均治療28 d以上，直至CR。每3天查一次血常規，每周查一次肝功能，對于白細胞數＞10×109/L患者則加用羥基脲2 g口服或小劑量阿糖胞苷靜脈滴注以降低白細胞，對于治療中白細胞過高的患者可以加用糖皮質類激素以防止發生誘導分化綜合征。

1.2.2緩解后鞏固化療［6］兩組誘導緩解達到CR后，采用化療聯合ATRA治療，其中化療方案為DA、HA、AA交替化療。DA方案：柔紅霉素（dau norubicin rubidomycin，DNR）45～60 mg（/m2·d）×3 d，阿糖胞苷（cytosine arabinoside，Ara-C）100～200 mg（/m2·d）×7 d；MA方案：甲硝唑（metronidazole，MTZ）10～15 mg/（m2·d）×3 d，Ara-C 100～200 mg（/m2·d）×7 d；HA方案：高三尖杉酯堿（homoharringtonine，HHT）1.5～2.5 mg/（m2·d）×7 d，Ara-C 100～200 mg（/m2·d）×7 d。每月1次，完成10次治療后停止治療，予氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）+Ara-C+地塞米松（dexamethasone，DXM）三聯鞘注預防中樞神經系統白血病（central nervous system leukemia，CNSL）。

1.2.3支持治療誘導治療時，肝功能異常者考慮加強保肝治療，積極治療原發病，根據患者血常規、凝血象及時輸注紅細胞懸液、單采血小板和新鮮冰凍血漿。注意患者發熱時積極查找病原學依據，經驗性抗感染治療，及時調整抗生素的應用。

1.3觀察指標及評價標準

參考《血液病診斷及療效標準（第3版）》［7］進行診斷及療效判定，觀察誘導治療階段完全緩解（CR）率。采用RT-PCR檢測PML-RARα是否轉陰并記錄轉陰所需時間。記錄患者不良反應情況，早期死亡定義為在接受治療后20 d內死亡；白細胞增高定義為治療過程中白細胞數＞10×109/L；復發標準：骨髓原粒+早幼粒細胞為5%～20%，進行1個療程治療后未達到CR標準者，骨髓外白血病細胞浸潤者；CR診斷標準：外周血白細胞分類中無白血病細胞，血紅蛋白、白細胞和血小板均在正常范圍，原粒+早幼粒細胞＜5%，紅系和巨核細胞系正常。注意觀察患者有無頭痛、惡心及嘔吐、顱內出血、消化道出血、骨及關節痛、水腫、黏膜干燥、潰瘍及出血以及維甲酸綜合征等不良反應的發生。鞏固化療后隨訪3年，計算總生存率（OS）和復發率，同時分析白細胞水平對預后的影響。

1.4統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件對數據進-行統計分析，正態分布計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；非正態分布計量資料采用秩和檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者臨床療效比較

觀察組早期死亡和CR例數分別為3例（5.0%）和52例（86.7%），其中2例死于顱內出血，1例死于DIC；而對照組早期死亡和CR例數分別為2例（3.3%）和51例（85.0%），其中1例死于顱內出血，1例死于維甲酸綜合征，兩組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。觀察組達到CR時間為（21.4±6.5）d，明顯少于對照組的（34.5±7.6）d，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2兩組CR患者預后比較

觀察組PML-RARα轉陰率和總生存率均高于對照組，復發率低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1　兩組CR患者預后比較［n（％）］

2.3白細胞水平對APL患者預后影響

選取觀察組57例患者分析白細胞水平對預后的影響，WBC≥10×109/L患者復發率、病死率、未緩解（non-remission，NR）率與WBC＜10×109/L患者相比，差異無統計學意義（P＞0.05），CR率與總生存率則低于WBC＜10×109/L患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2　白細胞水平對APL患者預后的影響［n（％）］

2.4所有患者不良反應情況

患者治療過程中不良反應輕微，大多數患者能耐受。入院時肝功正常用砷劑后出現轉氨酶升高患者12例，均在用護肝藥或停用砷劑后轉氨酶恢復正常。3例患者出現惡心嘔吐等消化道不良反應，予對癥處理后可緩解。全部患者均未出現嚴重骨髓抑制、中樞神經系統白血病及慢性砷中毒表現。

3　討論

急性早幼粒細胞白血病（APL）自應用ATRA和AS2O3以來，已經成為白血病中療效最好的亞型。APL有特征性的染色體，即15號和17號染色體易位融合的PML-RARa基因，ATRA直接與異常PMLRARα結合，抑制其轉錄表達，從而使腫瘤細胞正常分化成熟，AS2O3可下調APL細胞中抑制細胞凋亡的bcl-2基因表達，從而誘導細胞凋亡［8-9］。單用ATRA或AS2O3誘導化療，CR率為92%～93%，近年來發現ATRA和AS2O3兩種藥物聯用具有協同作用，雙誘導治療APL可以更快地達到CR［10］。

由于APL特有的DIC表現及誘導分化綜合征的存在，導致患者早期病死率極高，對于初診時的外周血白細胞計數＞10×109/L的患者早期病死率可達10%～20%［11］。本研究中，ATRA聯合AS2O3治療APL的早期死亡和CR例數分別為3例（5.0%）和52例（86.7%），其中2例死于顱內出血，1例死于DIC，而ATRA單藥組分別為2例（3.3%）和51例（85.0%），其中1例死于顱內出血，1例死于DIC，差異無統計學意義（P＞0.05）；ATRA聯合AS2O3達到CR時間為（21.4±6.5）d，明顯少于ATRA單藥組（34.5±7.6）d，差異有統計學意義（P＜0.05）。ATRA的缺點是達CR時間較長，維甲酸綜合征發生可能性更高，加用AS2O3可以減少出血、維甲酸綜合征的發生，使CR時間縮短，未發生維甲酸綜合征。

已有研究發現，將全反式維甲酸單獨用于治療急性早幼粒細胞白血病，雖取得一定療效，但早期復發率和高白細胞血癥的發生率均較高，為克服單獨用藥的不足和缺陷，已有大量研究進行了探索，試圖將全反式維甲酸與其他藥物聯合進行治療，取得了一定療效，三氧化二砷是一種具有代表性的藥物。將三氧化二砷聯合全反式維甲酸用于治療早幼粒細胞白血病具有較好療效，CR可達85%［12］。此外，還有學者在小鼠模型上進行了試驗，發現當使用低濃度三氧化二砷時，主要起到誘導分化的作用，當濃度達到一定劑量時可起到誘導凋亡的作用，對其機制進行研究探討發現，可能是通過降解PML/RARα融合蛋白來發揮其生理作用，且兩者具有協同作用［13］。

本研究發現，ATRA聯合AS2O3治療APL的預后效果更好，PML-RARα轉陰率和總生存率分別為88.5%和82.7%，高于ATRA單藥組72.6%和66.7%；復發率為17.3%，明顯低于ATRA單藥組35.3%。取ATRA聯合AS2O3治療組57例分析白細胞水平，WBC≥10×109/L患者復發率、死亡率、NR與WBC＜10×109/L患者相比，差異無統計學意義（P＞0.05），CR與總生存率則明顯低于WBC＜10×109/L患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療過程中不良反應輕微，大多數患者能耐受，入院時肝功正常用砷劑后有轉氨酶升高的有12例，患者均可在用護肝藥或停用砷劑轉氨酶正常；3例患者出現惡心嘔吐等消化道癥狀，予對癥處理后可緩解；全部患者均未出現嚴重骨髓抑制、中樞神經系統白血病及慢性砷中毒表現，提示良好的應用前景。

綜上所述，AS2O3聯合ATRA的協同作用治療初發APL的療效較好，達到CR時間縮短，預后提高，不良反應少，白細胞水平對APL的預后有一定影響，導致CR率與總生存率降低。

［1］馬向娟，任漢云，岑溪南，等.化療、全反式維甲酸聯合砷劑序貫治療成人急性早幼粒細胞白血病療效分析［J］.中華血液學雜志，2010，31（5）:328-332.

［2］Cheng Y，Zhang L，Wu J，et al.Long-term prognosis of childhood acute promyelocytic leukaemia with arsenic trioxide administration in induction and consolidation chemotherapy phases:a single-centre experience［J］.Eur J Haematol，2013，91（6）:483-489.

［3］Sanz MA，Iacoboni G，Montesinos P.Acute promyelocytic leukemia:do we have a new front-line standard of treatment［J］.Curr Oncol Rep，2013，15（5）:445-449.

［4］Lou Y，Qian W，Meng H，et al.Long-term efficacy of lowdose all-trans retinoic acid plus minimal chemotherapy induction followed by the addition of intravenous arsenic trioxide post-remission therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukaemia［J］.Hematol Oncol，2014，32（1）:40-46.

［5］Lou Y，Suo S，Tong H，et al.Characteristics and prognosis analysis of additional chromosome abnormalities in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide as the front-line therapy［J］.Leuk Res，2013，37（11）:1451-1456.

［6］Seftel MD，Barnett MJ，Couban S，et al.ACanadian consensus on the management of newly diagnosed and relapsed acute promyelocytic leukemia in adults［J］.Curr Oncol，2014，21（5）:234-250.

［7］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準［M］.3版.北京:科學出版社，2007:333-369.

［8］Efficace F，Mandelli F，Avvisati G，et al.Randomized phase III trial of retinoic acid and arsenic trioxide versus retinoic acid and chemotherapy in patients with acute promyelocytic leukemia:health-related quality-of-life outcomes［J］.J Clin Oncol，2014，32（30）:3406-3412.

［9］Shinagawa K，Yanada M，Sakura T，et al.Tamibarotene as maintenance therapy for acute promyelocytic leukemia:results from a randomized controlled trial［J］.J Clin Oncol，2014，32（33）:3729-3735.

［10］Ma H，Yang J.Insights into the all-trans-retinoic acid and arsenic trioxide combination treatment for acute promyelocytic leukemia:A meta-Analysis［J］.Acta Haematol，2015，134（2）:101-108.

［11］Long ZJ，Hu Y，Li XD，et al.ATO/ATRA/anthracyclinechemotherapy sequential consolidation achieves long-term efficacy in primary acute promyelocytic leukemia［J］. PLoS One，2014，9（8）:e104610.

［12］Roldan CJ，Haq SM，Miller AH.Acute promyelocytic leukemia；early diagnosis is the key to survival［J］.Am J Emerg Med，2013，31（8）:1290.e1-1290.e2.

［13］Iland HJ，Seymour JF.Role of arsenic trioxide in acute promyelocytic leukemia［J］.Curr Treat Opt Oncol，2013，14（2）:170-184.

Analysis of the clinical efficacy and relapse rate of all-trans retinoic acid combined with arsenic trioxide on newly diagnosed acute promyelocytic leukemia

HUANG Yao#LIU Ye WANG Wei
Department of Hematology，Ninth Hospital of Xi'an，Xi'an 710054，Shaanxi，China

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of induction therapy of arsenic trioxide（AS2O3）in combination with all-trans retinoic acid（ATRA）and ATRA treatment alone and the effect on relapse rate in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia（APL）.MethodThe clinical profile of 120 cases of newly diagnosed APL were included in the analysis，all patients were stratified as study group and control group according to respective treatment，with 60 cases in each.Oral ATRA and AS2O3i.v.were administered in study group，while oral ATRA alone was given in control group，dose adjustment was considered based upon peripheral WBC，liver function and clinical symptoms，until complete response（CR）was achieved.The CR rate and the time before PML-RARα turned negative，adverse reactions，3-year overall survival（OS）and relapse rate after consolidation chemotherapy，as well as the effect of WBC on the prognosis were all analyzed.ResultThe short-term morality and CR were similar between study group and control group（P＞0.05），while the study group took less time to achieve CR than control group（P＜0.05）；PML-RARα negative rate and overall survival were both higher，and the recurrence rate was significantly lower in study group than that in control group（P＜0.05）；57 cases were included in WBC analysis，patients with WBC≥10×109had comparable relapse rate，mortality rate，NR rate with those with WBC＜10×109，and the difference was not statistically significant（P＞0.05），but the CR and overall survival rate was significantly lower in patients with higher WBC levels.ConclusionAS2O3in combination with ATRA was effective in treating newly diagnosed APL，with less time needed to achieve CR，and improved prognosis，besides，white blood cell is associated with the prognosis of APL，leading to lower CR rate and overall survival.

acute promyelocytic leukemia；arsenic trioxide；retinoic acid Oncol

R733.7

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.14

2016-02-24）

（corresponding author），郵箱：15202903172@163.com