重組改構人腫瘤壞死因子姑息治療晚期腫瘤伴隨惡性胸腔積液的臨床觀察

高麗萍　程俊　孟令占　蔡三　

1重慶市中醫院腫瘤科，重慶　400011

2重慶市公共衛生醫療救治中心外科，重慶　400036

重組改構人腫瘤壞死因子姑息治療晚期腫瘤伴隨惡性胸腔積液的臨床觀察

高麗萍1程俊1孟令占1蔡三2#

1重慶市中醫院腫瘤科，重慶400011

2重慶市公共衛生醫療救治中心外科，重慶400036

目的回顧性分析重組改構人腫瘤壞死因子（rmhTNF）在晚期腫瘤伴惡性胸腔積液患者姑息治療中的效果。方法將25例晚期腫瘤伴發惡性胸腔積液的患者最大限度地引流胸腔積液，然后給予rmhTNF 300萬IU，每3天一次，連續4次，觀察療效和不良反應。結果治療后4例患者由于已經進入腫瘤終末期，于4周內死亡。在治療4周內有76.2%（16/21）的患者未復發；對于曾經使用其他方法治療過的15例患者，有73.3%（11/15）未復發。25例患者共給藥83次，其中發熱發生率10.8%（9/83），流感樣癥狀發生率1.2%（1/83），總發生率為12.0%（10/83）。所有的不良反應是完全可逆的，對癥治療即可消失。結論胸腔內灌注rmhTNF治療惡性胸腔積液是一種不良反應相對較少，療效確切的方法，在其他方法失敗的情況下也有效，適用于身體狀況較差進行姑息治療的患者。

重組改構人腫瘤壞死因子；姑息治療；惡性胸腔積液

Oncol Prog，2016，14（7）

在癌癥晚期，呼吸困難、疼痛部分是由于胸腔積液所產生的。雖然使用手術治療也有效果，如胸膜切除術、胸腹膜分流術［1］，但是一些基礎情況較差的患者無法耐受手術治療。目前治療惡性胸腔積液普遍采用局部灌注化療藥物或全身化療，但是對于部分晚期患者早已不能耐受化療藥物產生的不良反應或不愿意接受化療藥物治療。因此這些患者迫切需要一種既有效又無太多不良反應的方法。研究表明，重組改構人腫瘤壞死因子（recombinant mutant human tumor necrosis factor，rmhTNF）對許多腫瘤細胞都有殺傷效應［2］。有文獻報道，rmhTNF已經被用于局部治療胸腔腹腔積液［3-4］。本研究回顧性分析25例惡性胸腔積液患者采用rmhTNF進行胸腔內灌注治療的效果，現報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

25例患者均經超聲和胸腔積液脫落細胞學檢查確診伴發有惡性胸腔積液，其中女性20例，男性5例，年齡36～88歲，平均61.12歲，在胸腔灌注前，KPS評分30～70分，平均48.4分。入選病例包括肺癌16例，乳腺癌6例，淋巴瘤1例，直腸癌1例，胃癌1例，其中18例患者曾經接受過全身化療和化療藥物局部灌注治療，但隨后復發。25例患者病例資料及治療情況詳見表1。

1.2治療方法

所有患者治療前均先行胸腔閉式引流術（采用16F中心靜脈導管套裝），每引流500～800 ml，閉管6 h，首日引流量小于1000 ml，2～3 d內將胸腔積液引流完全（胸腔積液引流量小于50 ml/h）。經再次B超檢查證實為少量積液后開始胸腔內注射藥物［5］。給藥前進行預處理，給藥前15 min給予吲哚美辛栓100 mg肛塞，5 mg地塞米松肌肉注射［5］；然后胸腔灌注300萬IU rmhTNF+40 ml生理鹽水，每3天一次，共1～4次，灌注后，夾閉胸腔引流管，囑咐患者在注藥后2 h內每20 min更換體位一次。如果還有積液產生，則先引流再繼續給藥。其中15例患者接受了4次300萬IU劑量的rmhTNF治療，5例患者只接受了3次，3例患者只接受了2次，2例只接受了1次同劑量的治療，詳見表1。

1.3觀察指標和評價標準

近期療效按照WHO評價標準評價。完全緩解：超聲或胸片、胸部CT等影像學檢查提示胸腔積液消失，無需抽液，至少維持4周以上；部分緩解：超聲或胸片、胸部CT等檢查顯示胸腔積液減少50%以上，無需抽液，至少維持4周以上。

2　結果

2.125例患者治療結果

治療后4例患者由于已經進入腫瘤終末期，于4周內死亡。剩下的21例患者有5例在治療后4周內出現胸腔積液，需要再次進行胸腔引流。其余16例患者給藥后的第4周超聲檢查提示不需要再次進行胸腔引流。因此，治療4周后完全緩解率為76.2%（16/21）。曾經使用化療藥物治療過胸腔積液的15例患者中，73.3%（11/15）的患者使用局部灌注rmhTNF后完全緩解，生存期至少在4周以上且沒有復發。

2.225例患者治療不良反應情況

雖然在給藥前積極預防，但經過治療后還是出現了一些不良反應。25例患者共給藥83次，其中發熱發生率10.8%（9/83），流感樣癥狀發生率1.2%（1/83），總發生率為12.0%（10/83）。且隨著用藥次數增多情況有所好轉，不良反應是完全可逆的，適當的對癥治療反應良好［5］。（表2）

3　討論

晚期腫瘤患者一般情況較差或瀕臨死亡，最需要采用不良反應少的姑息治療［6-8］。據報道，順鉑、博來霉素、欖香烯乳等經常被用于治療惡性積液。根據有關報道博萊霉素可以防止64%的患者至少30 d內的復發［9］。博來霉素的缺點是它的局部和全身不良反應［10］。在比較研究中表明博萊霉素和米托蒽醌療效基本一致，但是不良反應差異明顯［9］。欖香烯乳可以導致明顯的胸痛，這可能會加劇患者痛苦［11］，對姑息治療患者相當不利。

rmhTNF不良反應是典型細胞因子類藥物的不良反應。發熱畏寒最常見，發生率低于12%，但所有不良反應通過對癥治療完全好轉［5］。基于rmhTNF對胸腔積液療效，其不良反應是可接受的，甚至對于狀況更差的患者也是可以接受的。

表1　25 例患者病例資料及治療情況

表2　25 例患者給藥后不良反應發生情況［n（％）］

本次研究中選擇的病例均為一般情況較差，KPS平均分小于50分的患者，使用rmhTNF進行治療4周后仍然存活的21例患者，有76.2%未復發胸腔積液，而大部分曾經使用其他藥物治療失敗的患者，也有73.3%的患者經rmhTNF灌注治療后有效。對于腫瘤晚期一般情況較差或者瀕臨死亡伴隨復發難治胸腔積液的患者，rmhTNF提供了非常有效和耐受良好的姑息治療。但由于我們未設置對照組，每例患者的自身病情又不完全一樣，所以本文結果僅供參考。

［1］李海婷.重組改構人腫瘤壞死因子胸腔灌注治療惡性胸腔積液臨床觀察［J］.臨床肺科雜志，2007，12（9）:165-167.

［2］Haranaka K，Satomi N.Cytotoxic activity of tumor necrosis factor（TNF）on human cancer cells in vitro［J］.Jpn J Exp Med，1981，51（3）:191-194.

［3］汪舸，閔海燕，張航.注射用重組改構人腫瘤壞死因子治療惡性胸腔積液臨床觀察［J］.現代腫瘤學，2011，19（10）: 2029-2030.

［4］朱凱，張愛萍，陳勝佳，等.腫瘤壞死因子治療肺癌惡性胸腔積液的臨床觀察［J］.海峽藥學，2014，（4）:105-106.

［5］魏希強，謝亞琳.腫瘤壞死因子治療肺癌惡性胸水的療效觀察［J］.中華全科醫學，2010，8（8）:999-1000.

［6］李芳華，王興春，顧夢華，等.順鉑胸腔灌注治療非小細胞肺癌合并胸腔積液效果觀察［J］.山東醫藥，2014，（18）:68-70.

［7］李寶重，陳新，周平，等.博萊霉素胸腔內注射治療惡性胸腔積液療效觀察及機制探討［J］.山東醫藥，2013，53（18）: 16-18.

［8］張少朋，李湧健.中藥注射劑治療惡性胸腔積液研究進展［J］.遼寧中醫藥大學學報，2014，16（4）:235-237.

［9］Ruckdeschel JC.Management of malignant pleural effusions［J］.Semin Oncol，1995，22（2 Suppl 3）:58-63.

［10］Hartman DL，Gaither JM，Kesler KA，et al.Comparison of insufflated talc under thoracoscopic guidance with standard tetracycline and bleomycin pleuradesis for control of malignant pleural effusions［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，1993，105（4）:743-747.

［11］葉元芬，沈依信，劉玉環.欖香烯乳治療卵巢癌腹水86例［J］.寧波大學學報（理工版），2001，14（2）:112-113.

Application of recombinant mutated human tumor necrosis factor as palliative treatment for advanced cancer and malignant pleural effusion

GAO Li-ping1CHENG Jun1MENG Ling-zhan1CAI San2#
1Department of Oncology，Chongqing TCM Hospital，Chongqing 400011，China
2Department of Surgery，Chongqing Public Health Medical Center，Chongqing 400036，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of recombinant mutated human tumor necrosis factor（rmhTNF）as palliative care for patients with advanced cancer and malignant pleural effusion.Method25 cases of advanced cancer patients with malignant pleural effusion were administered with intensive management of pleural drain，and then were given thoracic perfusion of rmhTNF 3，000，000 IU，once every 3 days for 4 times in a row，the curative effect and adverse reactions were observed afterwards.ResultAfter treatment，4 patients died in 4 weeks due to their end-stage diseases；While during the same period，76.2%（16/21）of patients had no recurrence；For 15 patients who had other prior therapy，73.3%（11/15）had no relapse；25 patients had a total of 83 administrations，in which 10.8%（9/83）had fever，1.2%（1/83）developed flu-like symptoms，so the overall incidence of adverse reactions was 12.0%（10/83），which were reversible and manageable.ConclusionIntrathoracic perfusion of rmhTNF is an effective yet safe therapy in the treatment of malignant pleural effusion，with relatively less adverse reactions，and is an alternative palliative option for patients with poor conditions when other therapies fail.

recombinant mutated human tumor necrosis factor；palliative care；malignant pleural effusion

R730.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.21

2015-10-21）

（corresponding author），郵箱：77223938@qq.com