氧化苦參堿聯合拉米夫定對慢性乙型肝炎患者血清IL-2、IL-4、IL-10水平的影響

高　丹

遼寧省東港市中醫院肝病科，遼寧東港118300

氧化苦參堿聯合拉米夫定對慢性乙型肝炎患者血清IL-2、IL-4、IL-10水平的影響

高丹

遼寧省東港市中醫院肝病科，遼寧東港118300

目的探討氧化苦參堿聯合拉米夫定對慢性乙型肝炎患者血清IL-2、IL-4、IL-10水平的影響。方法選擇2014年1月～2015年6月在我院治療的慢性乙型肝炎患者60例的臨床資料進行回顧性分析。其中30例患者采用拉米夫定治療為對照組，另外30例患者在此基礎上給予氧化苦參堿治療為研究組。比較兩組的臨床療效、血清IL-2、IL-4、IL-10水平。結果研究組HBV應答率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率顯著高于對照組（P＜0.05），HBV-YMDD變異率顯著低于對照組，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。研究組臨床療效顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療后，IL-2水平較治療前顯著升高，IL-4、IL-10水平較治療前顯著下降，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。治療后，研究組患者IL-2水平顯著高于對照組，IL-4、IL-10水平顯著低于對照組，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。結論聯合氧化苦參堿及拉米夫定治療慢性乙型肝炎能夠顯著改善臨床療效，改善患者血清炎性因子水平。

氧化苦參堿；拉米夫定；慢性乙型肝炎；血清炎性因子

［Abstract］Objective To discuss the effect of Matrine oxide combined with Lamivudine on IL-2，IL-4，IL-10 for Chronic hepatitis B.Methods Clinical data of 60 cases with Chronic hepatitis B from Jan 2014 to Jun 2015 were respectively analyzed.30 cases of control group weretreated with Lamivudine，and 30 cases of study group were treatedwith Matrine oxide combined with Lamivudine.Clinical efficacy，IL-2，IL-4 and IL-10 levels of two groups were compared.Results The HBV response rate，HBV-DNA negative rate and HBeAg negative conversion rate of study group were higher than that in the control group，and HBV-YMDD mutation rate was lower than that in the control group（P＜0.05 or＜0.01）.Total effective rate of study group was higher than that in the control group（P＜0.05）.After treatment，IL-2 levels of two groups were higher than before treatment，and IL-4 and IL-10 levels of two groups were lower than before treatment（P＜0.01）.After treatment，IL-2 level of study group was higher than that in the control group，and IL-4 and IL-10 levels of study group were lower than that in the control group（P＜0.01）.Conclusion Matrine oxide combined with Lamivudine for Chronic hepatitis B can improve clinical efficacy，and the level of serum inflammatory factors.

［Key words］Matrine oxide；Lamivudine；Chronic hepatitis B；Serum inflammatory factors

乙肝病毒對肝細胞反復損傷，發展為重癥肝炎，最終發展為肝硬化甚至肝癌，造成不良預后［1］。慢性乙型肝炎病情發展過程中，炎性因子發揮了重要的作用。拉米夫定是臨床上常用的治療慢性乙型肝炎的藥物，屬于抗病毒藥物。但長期用藥，有一定的耐藥性，并且容易復發［2，3］。氧化苦參堿是從生物堿中提取的活性成分，能夠抑制乙肝病毒的復制，抗肝纖維化。本研究分析聯合氧化苦參堿及拉米夫定治療慢性乙型肝炎對患者血清炎性因子的影響。現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年1月～2015年6月在我院治療的慢性乙型肝炎患者60例的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：符合慢性乙型肝炎的診斷標準，入組前6個月未接種乙肝疫苗，未接受抗病毒治療，血清HBVDNA定量≥1×105拷貝/mL，血清表面抗原和e抗原陽性持續時間超過6個月；2倍正常值上限＜ALT＜10倍正常值上限；所有患者對治療均知情同意；所有患者臨床資料完整。排除標準：合并有其他肝炎病毒感染的患者；合并藥物性肝炎、酒精性肝炎的患者；合并肝癌、肝硬化的患者；合并其他系統嚴重疾病的患者；有精神病史不能配合治療的患者；對藥物過敏的患者。其中30例患者采用拉米夫定治療為對照組，男18例，女12例，平均年齡（41.3±10.1）歲，平均病程（6.0±1.1）年；另30例患者在此基礎上給予氧化苦參堿治療為研究組，男17例，女13例，平均年齡（42.1± 11.0）歲，平均病程（6.2±1.3）年。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2治療方法

兩組患者均給予保肝對癥治療。對照組給予拉米夫定（湖南千金湘江藥業股份有限公司，國藥準字H20103481）治療，每次100 mg，每天1次，口服。研究組在此基礎上給予氧化苦參堿（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20057479）治療，600 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈點滴，每天1次。兩組患者均治療6個月。

1.3療效評價［4］

基本治愈：癥狀體征消失，肝臟體積顯著縮小，脾臟體積顯著縮小，肝功能、肝纖維化指標恢復正常；顯效：癥狀體征消失、肝臟體積、脾臟體積有所縮小，肝功能恢復正常或者肝功能指標較治療前下降超過70%，并持續6個月，肝纖維化指標至少1項恢復正常；有效：癥狀體征基本消失，肝臟體積、脾臟體積未進一步增大，肝功能正常或者肝功能指標較治療前下降超過50%，并持續3個月，肝纖維化指標有所好轉；無效：達不到上述標準。

1.4觀察指標

治療前后采集晨起空腹肘靜脈檢測IL-2、IL-4、IL-10，采用ELISA法檢測，所有操作嚴格按照說明書進行。觀察治療后兩組患者HBV應答率（患者經治療后ALT恢復正常，HBV-DNA檢測不到以及HbeAg血清學轉換）、HBV-YMDD變異率（乙肝病毒P基因發生變異率）、HBV-DNA轉陰率（HBV-DNA檢測陰性率）、HBeAg轉陰率（HBeAg檢測陰性率）。

1.5統計學方法

采用SPSS16.0統計學軟件對數據進行分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2.2兩組臨床療效比較

見表2。研究組總有效率顯著優于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.880，P＜0.05）。

2　結果

2.1兩組治療后HBV應答率、HBV-YMDD變異率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率比較

見表1。研究組HBV應答率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率顯著高于對照組（P＜0.05），HBV-YMDD變異率顯著低于對照組，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。

表1　兩組治療后HBV應答率、HBV-YMDD變異率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率比較［n（%）］

表2　兩組臨床療效比較［n（%）］

2.3兩組治療前后血清炎性因子比較

見表3。兩組治療后，IL-2水平較治療前顯著升高，IL-4、IL-10水平較治療前顯著下降，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。治療后，研究組患者IL-2水平顯著高于對照組，IL-4、IL-10水平顯著低于對照組，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。

表3　兩組治療前后血清炎性因子比較（x±s，ng/L）

3　討論

慢性乙型肝炎是一種世界性疾病，發展中國家發病率更高，其起病緩慢，亞臨床型及慢性型常見，無黃疸型HBsAg持續陽性者慢性化。主要通過血液、母嬰、性接觸傳播。急性乙型病毒性肝炎患者遷延6個月為慢性遷延性肝炎，反復出現疲乏、消化道癥狀、肝區不適、肝臟腫大，肝功能檢查顯示血清轉氨酶反復或者持續升高，病情遷延反復達數年，預后較好，部分患者可轉為慢性活動性肝炎。慢性活動性肝炎是指病程超過半年，出現厭食、惡心、腹脹等消化道癥狀及乏力、萎靡、失眠、肝區痛等癥狀，肝臟腫大，可伴有蜘蛛痣、肝掌、毛細血管擴張、肝病面容、肝功能持續異常，血漿白蛋白改變。黃疸是慢性乙型肝炎的常見癥狀，主要因肝臟功能受損，膽紅素攝取、分泌、排泄功能障礙等導致血液中膽紅素濃度升高，出現黃疸癥狀。肝臟炎癥、充血、水腫可出現肝臟腫大。乙肝久治不愈、反復發作，肝內纖維結締組織增生，降解活性不足，導致肝纖維化形成，是乙肝向肝硬化方向發展的中間階段。除此之外，患者還會表現為肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、內分泌失調等肝外表現。

拉米夫定屬于核苷類藥物，在細胞內磷酸化，稱為拉米夫定三磷酸鹽，并通過乙型肝炎病毒多聚酶嵌入到病毒的DNA中形成環腺苷磷酸，導致DNA鏈合成中止，發揮抗病毒的作用。拉米夫定的抗病毒作用強，主要作用位點是抑制乙肝病毒的HBV-DNA的聚合酶和逆轉錄酶，作用后由于病毒受到強烈抑制，所以患者肝功能如生化學、組織學均有明顯改善。所以拉米夫定目前在我國得到廣泛的應用。但隨著藥物的廣泛應用，也出現較多的臨床問題。拉米夫定的主要適應證：乙肝病毒復制活躍，主要表現為HBV-DNA強陽性，定量檢測超過105拷貝/mL。通常臨床上“大三陽”的患者，病毒復制活躍，因此也是拉米夫定的適應證之一；另外，肝功能損傷的患者，ALT水平升高，也是拉米夫定的適應證。拉米夫定需要長期服藥，臨床上療程較長。長期服用有一些不良反應，如病毒基因突變等。患者ALT恢復正常，HBV-DNA轉陰，治療前的大三陽轉為小三陽可考慮停藥。過早的停藥容易導致復發，病情加重。乙肝病毒的YMDD變異中的YMDD代表了四個氨基酸，位于乙肝病毒DNA聚合酶上的活性位點，也是拉米夫定所抑制的位點。在拉米夫定治療過程中，病毒為了逃避藥物的抑制作用，在YMDD位點上發生基因突變，突變后病毒逃避了藥物的抑制作用，所以這種突變實際上是病毒自身的突變，藥物起到了一個選擇作用。目前的實驗室結果顯示，發生YMDD變異后，病毒的毒力下降，復制能力下降，復制速度較野生株復制速度慢，或者雖然可以復制，但只能處于低度復制狀態。

氧化苦參堿及苦參素主要治療慢性乙肝及腫瘤、化療導致的白細胞計數下降或者其他原因導致的白細胞減少癥［5，6］。具有明顯升高外周白細胞計數的作用，白細胞計數峰值出現在首次給藥的第4天。氧化苦參堿對體外肝細胞有誘導分化的作用，能夠抑制肝細胞分泌甲胎蛋白，減少PLC/PRF/5細胞分泌HBsAg，能夠逆轉肝細胞的惡性表型，誘導肝細胞向正常細胞方向分化［7，8］。慢性乙型肝炎患者在細胞的反復破壞和修復過程中，會發展為肝纖維化，肝纖維化是肝組織對炎性反應的自我修復過程，而過度的纖維化導致肝小葉結構改變、假小葉形成，導致肝硬化、門靜脈高壓、肝臟衰竭［9-11］。細胞因子在肝纖維化的發展過程中發揮了重要的作用［12，13］。在本次研究中，研究組患者總有效率優于對照組，研究組HBV應答率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率顯著高于對照組，HBV-YMDD變異率顯著低于對照組，差異有統計學意義，研究組患者IL-2水平顯著高于對照組，IL-4、IL-10水平顯著低于對照組，說明在拉米夫定治療的基礎上加用氧化苦參堿治療，能夠顯著提高臨床療效，提高轉陰率，降低YMDD變異率，改善炎性因子水平，有利于延緩甚至預防肝硬化的發生［14，15］。

綜上所述，聯合氧化苦參堿及拉米夫定治療慢性乙型肝炎能夠顯著提高臨床療效，改善血清IL-2、IL-4、IL-10水平。

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Effect of matrine oxide combined with lamivudine on IL-2，IL-4，IL-10 in patients with chronic hepatitis B

GAO Dan
Department of Hepatic，Donggang Hospital of Traditional Chinese Medicine in Liaoning Province，Donggang118300，China

R512.62

A

1673-9701（2016）24-0001-03

2016-06-24）