白介素—33在克羅恩病中的研究進展

孫科明 孫華文

[摘要] 克羅恩病是一種病因尚不清楚的胃腸道疾病，近年來我國克羅恩病的發(fā)病率呈上升趨勢。白介素-33（IL-33）是近期發(fā)現(xiàn)的白介素-1（IL-1）家族中的新成員，其受體是ST2，IL-33/ST2途徑在機體多種疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)其與克羅恩病的發(fā)生也有一定的關(guān)系。本文簡述了IL-33在克羅恩病中的研究發(fā)現(xiàn)。

[關(guān)鍵詞] 白介素-33；ST2；克羅恩病

[中圖分類號] R392.12 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）03（a）-0036-03

Research progress of interleukin-33 participating in Crohns disease

SUN Keming SUN Huawen

Department of Gastrointestinal Surgery， Renmin Hospital of Wuhan University Key laboratory of Hubei Province for Digestive System Disease， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Crohn's disease （CD） is a gastrointestinal disease， and the precise etiology of CD is still unclear .In recent years the incidence rate of CD has been increasing in China. Interleukin-33（IL-33） as the new member of interleukin-1（IL-1） family was found recently， and its receptor is ST2. IL-33/ST2 passageway plays a role way in the pathogenesis of various diseases， more and more studies exhibits it is also involved in the pathogenic course of CD. This paper narrates the research progress about IL-33 participating in CD.

[Key words] IL-33； ST2； Crohn's disease

克羅恩病（CD）作為炎癥性腸病（IBD）主要類型，具有病程長、易復發(fā)、可侵及胃腸道任何部位等特點，近年在我國各地區(qū)的發(fā)病率出現(xiàn)顯著的上升趨勢，但是其具體的發(fā)病機制尚不完全清楚，目前可以確定機體免疫功能紊亂是其發(fā)生發(fā)展的主要原因之一。白介素-33（IL-33）是近期發(fā)現(xiàn)的白介素-1（IL-1）家族的最新成員，其受體是ST2，IL-33的重要作用已經(jīng)在多種疾病中得到了證明。越來越多的研究指出IL-33在CD的發(fā)病過程中也起到重要作用，本文就IL-33在克羅恩病炎癥發(fā)生發(fā)展過程中作用的研究發(fā)現(xiàn)做一簡述。

1 IL-33簡介

1.1 IL-33的分子結(jié)構(gòu)及表達

IL-33首先是由Baekkevold等[1]在小靜脈高內(nèi)皮細胞核中發(fā)現(xiàn)的，由于其被發(fā)現(xiàn)于細胞核中，因此初命名為“核因子”。在2005年Schmitz等[2]運用計算機技術(shù)對其進行蛋白水平的序列分析并將其歸于IL-1家族，作為IL-1家族的第11個成員被命名為“IL-33”，并且發(fā)現(xiàn)了IL-33相應(yīng)的配體“ST2”。人IL-33基因位于第九號染色體9p24.1區(qū)域，編碼含270個氨基酸的IL-33前體蛋白，分子質(zhì)量30 kD，小鼠的IL-33基因位于第19號染色體19qc1區(qū)域，編碼含266個氨基酸的IL-33前體蛋白，分子質(zhì)量29.9 kD[3]。人類和小鼠的IL-33基因的表達產(chǎn)物具有55%的相似度[2]。計算機對比發(fā)現(xiàn)IL-33的蛋白序列與IL-1家族中的IL-18相似度最高[2]。IL-33 mRNA可在多種組織中表達，Baekkevold等[1]通過實時定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)對人和小鼠的cDNA文庫進行分析，IL-33 mRNA在多種組織中被發(fā)現(xiàn)，其中在皮膚、腦、肺、胃、脊髓高表達，在淋巴組織、脾、胰腺、腎、心臟表達水平較低[4]。但是，IL-33的蛋白形式主要在成纖維細胞[5]、上皮細胞[6]、內(nèi)皮細胞[7]中發(fā)現(xiàn)，特別是在小靜脈高內(nèi)皮細胞中被大量發(fā)現(xiàn)[1]，在適宜的刺激下，免疫細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞也會表達，如轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）、IL-1和干擾素-γ（IFN-γ）可刺激巨噬細胞產(chǎn)生IL-33[8-9]。

1.2 IL-33 的生物學作用

IL-33是一種雙功能的細胞因子，IL-33一方面如同傳統(tǒng)的細胞因子通過與其受體ST2結(jié)合而發(fā)揮作用[3]，另一方面作為細胞核內(nèi)的因子通過與核小體結(jié)合而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用[1]。到目前為止，IL-33在細胞核中發(fā)揮作用的相關(guān)機制的研究尚未取得實質(zhì)性突破，IL-33在細胞外發(fā)揮作用的機制研究取得了一定的進展。正常情況下IL-33位于細胞核內(nèi)，當機體受到刺激時IL-33可以分泌到細胞表面或體液中，研究表明IL-33具有誘導Th2細胞免疫反應(yīng)的作用[10]，最初研究發(fā)現(xiàn)IL-33的受體ST2選擇性表達于Th2細胞表面，而不表達于Th1、Th17、Treg細胞[11-13]，通過配體受體結(jié)合的方式誘導Th2細胞免疫反應(yīng)，接下來又有研究發(fā)現(xiàn)IL-33可以通過激活小鼠體內(nèi)的樹突狀細胞而直接誘導初始T細胞向Th2細胞表型方向極化，并且IL-33可以直接促進Th2細胞產(chǎn)生并分泌細胞因子[14]。此外，IL-33具有激活固有免疫屏障的作用[15]，IL-33可以激活嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、中性粒細胞、巨噬細胞，并刺激它們產(chǎn)生促炎因子[16-17]。研究發(fā)現(xiàn)IL-33在不同疾病中發(fā)揮截然不同的作用，如IL-33可加重氣管炎癥、關(guān)節(jié)炎等的病情，而在動脈粥樣硬化、肝炎等疾病中卻具有治療作用。

IL-33的受體ST2包括跨模型ST2（ST2L）和可溶性ST2（sST2）[18]，ST2L為膜表面受體與IL-33結(jié)合后通過一系列信號轉(zhuǎn)導對機體的生理反應(yīng)進行相關(guān)調(diào)節(jié)，而sST2存在于體液中作為IL-33的“誘騙受體”主要對IL-33/ST2L途徑起負性調(diào)節(jié)作用[2]。ST2L主要表達于Th2細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞[19]，正常情況下機體sST2表達量極低，當機體出現(xiàn)某些疾病時sST2表達量增加[20-21]。

2 IL-33在CD發(fā)病機制中的作用

CD的發(fā)病機制從免疫學方面解釋為CD是以Th1細胞和Th17細胞過度激活和活化，而Treg細胞缺乏為特點的腸道疾病。前文已經(jīng)提及ST2是Th2細胞表面的特異性標志物之一，研究者并未在Th1、Th17、Treg細胞表面發(fā)現(xiàn)ST2，而目前人們僅僅認識到IL-33/ST2途徑是IL-33發(fā)揮作用的主要方式，同時研究者對IL-33在CD中表現(xiàn)出的作用仍未達成統(tǒng)一，這就造成了目前IL-33在CD中的爭議。下面就IL-33在CD發(fā)病過程中的作用的研究作一簡介。

Kobori等[22]測得CD患者腸黏膜中IL-33 mRNA表達水平與正常對照組相比并沒有明顯差異；而有學者[3]運用相同的方法發(fā)現(xiàn)CD患者腸壁IL-33 mRNA表達較正常對照組明顯升高，具有統(tǒng)計學意義，但研究者在接下來的研究中并沒有發(fā)現(xiàn)IL-33在CD中的具體作用。Pastorelli等[23]運用Western blots法檢測發(fā)現(xiàn)CD患者腸壁中IL-33和ST2水平與正常對照組相比具有統(tǒng)計學差異，接下來研究者用英夫利普單抗緩解患者病情后再檢測CD患者外周血中IL-33及ST2水平變化以驗證IL-33表達水平與CD嚴重程度具有相關(guān)性，但是處理前后的檢測結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)明顯差異。Duan等[13]運用重組鼠IL-33治療通過化學方法建立的小鼠CD模型，發(fā)現(xiàn)具有明顯的治療效果，檢測發(fā)現(xiàn)Th1細胞活性減弱，Th2細胞和Treg細胞活性升高，而Th17細胞的活性并沒有明顯變化，同時研究者發(fā)現(xiàn)小鼠腸系膜淋巴結(jié)中未成熟的樹突狀細胞的數(shù)量增多，因此研究者認為IL-33可以有效治療CD，其緩解機制是IL-33反轉(zhuǎn)了CD中Th1型細胞極化，使得Th1型細胞向Th2/Treg型細胞轉(zhuǎn)化，特別是Treg細胞水平的升高在其中起重要作用，另外研究者認為IL-33通過誘導未成熟樹突狀細胞的增多間接起到治療CD的作用。Matthew等[24]發(fā)現(xiàn)經(jīng)IL-33處理的樹突狀細胞可以明顯增加Th2細胞的數(shù)量及Th2細胞相關(guān)細胞因子的表達量，但并未發(fā)現(xiàn)Th1細胞的相關(guān)變化，結(jié)合研究發(fā)現(xiàn)的經(jīng)IL-33治療的小鼠CD模型腸系膜淋巴結(jié)中未成熟的樹突狀細胞的數(shù)量增多這一現(xiàn)象，為IL-33通過誘導未成熟的樹突狀細胞分化而緩解CD提供了進一步理論支持。

3 小結(jié)

IL-33是近年來發(fā)現(xiàn)的IL-1家族中新成員，其在許多疾病發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用也得到了證實，針對IL-33這一靶點的治療也取得了比較好的效果，如IL-33/ST2通路的抗體可以有效治療關(guān)節(jié)炎和慢性支氣管炎。IL-33在炎性腸病方面的相關(guān)研究報道是從2010年開始的，至于其在炎性腸病，特別是在CD中的作用至今仍存在爭論，但是已有研究發(fā)現(xiàn)IL-33可以有效緩解CD，鑒于IL-33這一靶點在疾病治療方面的良好前景，因此深入研究IL-33在CD中的作用及相關(guān)機制，為CD的治療提供新的靶點具有深遠的意義。

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（收稿日期：2015-12-02 本文編輯：蘇 暢）