口-面-指綜合征一家系的基因診斷

王建才高　瑩劉曉雁胡　瑾瞿宇晉

口-面-指綜合征一家系的基因診斷

王建才1高瑩1劉曉雁1胡瑾1瞿宇晉2

口-面-指（趾）綜合征（oral-facial-digital syndromes，OFDS）是一種主要表現為面部畸形、口腔異常及骨骼畸形的先天性綜合征，臨床中極為少見，早期診斷比較困難。我們對臨床所見的一例可疑患兒進行了全外顯子測序，在其OFD1基因上發現了1個錯義突變（c.2524 G＞A），最終明確患兒的診斷，同時也發現其母親攜帶相同的突變位點。

口-面-指綜合征； OFD1基因； 基因診斷

口-面-指（趾）綜合征（oral-facial-digital syndrome，OFD）是一種主要表現為面部畸形、口腔異常及骨骼畸形的先天性綜合征。口腔畸形包括分葉舌、頰黏膜纖維束、不對稱腭裂、上唇正中假裂、牙齒畸形等。該病臨床上比較罕見，發病率大約為 1/ 250000［1］，目前國內僅報道10余例，現介紹我科門診診治的一例OFD患者。

1　臨床資料

患兒，女，外蒙古人，5歲9個月。因足部腫物畸形近5年來我院就診。患兒一般情況可，智力發育及語言表達能力低于常人。體格檢查:患兒眼距增寬，額骨突出，鼻翼軟骨發育不良，略呈扁平狀（圖1a），左口角向下傾斜，口腔內牙齒發育不良伴部分缺如，上腭裂（5歲時已手術修補），下頜系帶增生，面部及四肢可見輕度異色改變（圖1b、c、d），手部可見小指與大拇指有多指畸形已手術（圖1e），足部有多處瘢痕樣腫物（圖1f）。血常規、尿常規、心電圖、聽力檢測未見異常。下肢及足部CT:右足拇趾趾骨增粗，趾間關節背屈；雙足第1/2趾軟組織分隔不全；右足第1、2趾、左足第4、5趾局部軟組織增厚、突出體表；左足第5趾關節外側可見一游離骨塊。腹部B超:肝膽胰脾及雙腎未見異常。

母孕期無特殊接觸史及服藥史，否認近親結婚，否認家族遺傳性疾病史，孕3產2，其中人工流產1胎。

根據患兒自幼發病的特點，就診時以足部腫物、特殊面容以及多部位先天畸形為主要臨床表現，初步考慮某種先天性疾病，為明確診斷，我們抽取患兒及父母的外周血各4 mL，進行全外顯子測序，發現患兒的OFD1基因在2524位堿基發生G→A（c.2524 G＞A）雜合突變，導致OFD1基因所編碼的蛋白第842位氨基酸發生甘氨酸到精氨酸的錯義突變（p.G842R）（圖2a、b、c），根據基因檢測結果，結合患兒特殊的面部表現、口腔內發育畸形及手指（足趾）畸形的表現，最終明確診斷為口-面-指（趾）綜合征。

2　討論

OFD又名Papillon-Leage-Psaum綜合征［1］，目前該病依據臨床表現分為13個類型，其中以I型（即oral-facial-digital syndrome type1，OFD1）及II型較常見。該病最早于1941年由Mohr報道，1954年由法國人Paillion-Leage和Psaum再次報道了類似病例，因為報道的患者均為女性，當時推測該病為X染色體連鎖顯性遺傳［2］，而在之后40多年，Feather等［3］通過對兩個伴發多囊腎的OFD家系進行基因多態性分析，將致病基因定位于Xp22，直到2001年Ferrante等［4］才最終證實Cxorf5是OFD I的致病基因。目前認為該病是一種以黏膜組織異常及多系帶為特征的先天畸形，同時伴有舌面發育異常及顱骨發育不全。這一綜合征主要表現三大特征:（1）面部畸形表現為額骨、頂骨隆起，眶距過寬，眼眥易位，鼻翼軟骨發育不全，鼻尖扁平，皮脂腺、毛發異常等。（2）口腔畸形表現為系帶異常、頰系帶增多、增生，舌系帶過短，非對稱性腭裂，分叉舌，舌部錯構瘤，多生牙、錯位牙，釉質發育異常，小下頜等；（3）其他方面［5-7］如分叉、并、彎、多指（趾）畸形，手、足部骨骼呈后短狀，指（趾）骨質疏松，先天性心臟病，多囊腎，卵巢和肝囊腫以及學習困難，語言障礙等。該患者臨床表現為眶距過寬、額骨突出及鼻翼軟骨發育不良，口腔內上顎缺損、牙齒發育不良，手足多個并指及多指畸形，具備該綜合征的三大典型特征。

圖1　1a患兒眼距增寬，額骨突出，鼻翼軟骨發育不良，略呈扁平狀；1b下頜系帶增生；1b，c面部及上肢可見輕度異色改變；1d口腔內牙齒發育不良伴部分缺如；1e小指與大拇指有多指畸形（已手術）；1f足部有多處瘢痕樣腫物

圖2　患兒及雙親全外顯子測序:患兒及其母親OFD1基因在2524位堿基發生G→A（c.2524 G＞A）雜合突變

OFD I型是X連鎖的常染色體顯性遺傳性疾病，該突變對純合男性個體具有致死性，故臨床報道的存活患者基本都是女性，這點也符合其他X連鎖顯性遺傳性疾病，比如色素失禁癥。II型（Mohr綜合征）為常染色體隱性遺傳，主要特征性表現是口腔頜面部的舌裂及贅生物［8］，無頭發皮膚的異常，雙側拇指多指較常見，常伴傳導性聽力障礙，這些與本病例不符。結合以前的文獻報道發現，并不是所有的I型患者都出現或者同時出現口腔、面部、指（趾）等部位的臨床表現，文獻報道約有50%為不完全表現型［9］，除此之外有40%的患者可以出現神經系統異常［10］，包括腦積水、胼胝體發育不全、后顱窩畸形和精神發育遲滯等。

由于該病比較罕見，不同個體間的臨床表現差異較大，早期難以通過臨床表現做出明確診斷，從而錯失早期干預治療，該患兒自幼已就診多年均未能明確病因，來我科就診后，根據患者病史及特殊體征考慮為某種先天性疾病，通過對患兒進行全外顯子測序，最終發現了患兒的致病基因，做出明確診斷，給予對癥處理，以期延緩預后。患兒的母親存在相同的突變，但目前查體僅有輕度舌系帶增厚，無多指并趾畸形，亦未發現腭裂存在，這些均反映該病臨床表現的異質性。目前大多數學者對這一現象認可的解釋是可能與女性23號染色體的隨機失活有關，但也有研究表示這種隨機的失活對這一現象有一定作用，但是存在其他更復雜的而沒有被認知的機制［6］。以往報道認為，I型患者區分其他型的特征性病變是存在多囊腎［7，11］，但在該患兒腹部B超中沒有發現異常，可能與患兒年齡尚小有關，需要繼續隨訪觀察。

［1］陳書軍，韓小憲，計寧，等.口-面-指綜合征I型2例報道［J］.中國美容醫學，2009，9:1275-1277.

［2］Gurrieri F，Franco B，Toriello H，et al.Oral-facial-digital syndromes:review and diagnostic guidelines［J］.Am J Med Genet A，2007，143A（24）:3314-3323.

［3］Feather SA，Woolf AS，Donnai D，et al.The oral-facialdigital syndrome type 1（OFD1），a cause of polycystic kidney disease and associated malformations，maps to Xp22.2-Xp22.3［J］.Hum Mol Genet，1997，6（7）:1163-1167.

［4］Ferrante MI，Giorgio G，Feather SA，et al.Identification of the gene for oral-facial-digital type I syndrome［J］.Am J Hum Genet，2001，68（3）:569-576.

［5］Baker LA，Agim NG.Nevus comedonicus in oral-facial-digital syndrome type 1:a new finding or overlapping syndromes［J］.Pediatr Dermatol，2014，31（2）:e48-51.

［6］Bisschoff IJ，Zeschnigk C，Horn D，et al.Novel mutations including deletions of the entire OFD1 gene in 30 families with type 1 orofaciodigital syndrome:a study of the extensive clinical variability［J］.Hum Mutat，2013，34（1）:237-247.

［7］葉敏，江銀華，閆俊杰，等.口-面-指綜合征I型伴先天性心腦發育不全1例報道［J］.口腔醫學，2014，3:215-217.

［8］陳京奕，陳振東，張學強，等.Mohr綜合征一例報告［J］.華西口腔醫學雜志，2002，20（6）:457.

［9］馬思維，文抑西.口-面-指（趾）綜合征I型兩例報告［J］.中國美容醫學，2007，2:220-222.

［10］Nanda A，Sharaf A，Alsaleh QA.Multiple milia in a newborn with congenital malformations:oral-facial-digital syndrome type 1［J］.Pediatr Dermatol，2010，27（6）:669-670.

［11］Feather SA，Winyard PJ，Dodd S，et al.Oral-facial-digital syndrome type 1 is another dominant polycystic kidney disease:clinical，radiological and histopathological features of a new kindred［J］.Nephrol Dial Transplant，1997，12（7）: 1354-1361.（收稿:2016-03-07 修回:2016-04-18）

Genetic diagnosis in a family with oral-facial-digital syndrome

WANG Jiancai1，GAO Ying1，LIU Xiaoyan1，HU Jin1，QU Yujin2.
1.Department of Dermatology，Pediatric Hospital Affiliated to Capitalinstitute of Pediatrics，Beijing 100020，China；2.Department of Medical Genetics，Capital Institute of Pediatrics，Beijing 100020，China Correspongding author:WANG Jiancai，E-mail:wangjiancai7772@163.com

Oral-facial-digital syndrome is a congenital syndrome，which is mainly manifested in the facial deformity，abnormal oral cavity and skeletal deformity.It is very rare，and difficult to be diagnosed. Through the whole exon sequencing，onemissense mutation（c.2524 G＞A）was identified，so we finally confirmed the diagnosis of the child who was suspected as OFD，and also found her mother carried the same mutation.

oral-facial-digital syndromes；OFD1 gene；genetic diagnosis

首都兒科研究所青年科研基金（編號:青年-14-09）

1首都兒科研究所附屬兒童醫院皮膚科，北京，100020

2首都兒科研究所遺傳實驗室，北京，100020

王建才，E-mail:wangjiancai7772@163.com