鹽酸美金剛在中國治療阿爾茨海默病的藥物經濟學模型

胡善聯于 欣Emilie ClayMondher ToumiDominique Milea

鹽酸美金剛在中國治療阿爾茨海默病的藥物經濟學模型

胡善聯1于 欣2Emilie Clay3Mondher Toumi4Dominique Milea5

目的 探討從中度阿爾茨海默病（AD）開始鹽酸美金剛治療與僅從重度AD開始鹽酸美金剛治療在中國的臨床和經濟效益。方法 運用馬爾可夫模型，通過定義患者的不同健康狀況，模擬了中度AD患者在5年中的疾病進展。研究對兩組患者進行了比較：①從中度AD開始接受美金剛治療（進入模型的時期）并持續至病情發展到重度AD的患者；②僅從重度AD開始接受美金剛治療的患者。結果 5年后，從中度AD開始美金剛治療的患者中，較少的患者發展至重度AD（49%），依賴他人（59%）或有激越行為（47%）；相比對于從重度AD開始治療的患者分別為58%、67%和55%。從中度AD開始美金剛治療的全國總治療費用（670億人民幣）低于從重度AD開始的費用（730億人民幣）。結論 在中國，從中度AD開始使用美金剛治療可以節省大量成本。

阿爾茨海默病；疾病負擔；美金剛；成本節約；藥物經濟學；激越行為

在中國，阿爾茨海默病（AD）是導致老年人癡呆最常見的原因，城市地區≥65歲人群患病率為1.9%［1］。由于中國人口迅速老齡化，據估計，AD發病率在未來20年內增長率將超過100.0%，到2040年，AD在中國的患病率將和高收入國家相當［2］。中國缺少適當的專業護理設施，且照顧老人在傳統上被認為是家庭的責任，所以大多數中國AD患者均在家中依靠家人照顧［2-3］。而這種護理往往需要相當大的經濟、情感和體力付出，隨著AD的發病率逐年增高，給中國帶來的社會和經濟負擔預計將大幅度增加［4-5］。

AD的特征在于進行性記憶喪失，認知功能下降，功能性能力逐漸受損，以及一系列隨時間變化的行為和心理癥狀（癡呆的行為和精神癥狀，Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia，BPSD）。BPSD不同癥狀往往同時存在，可以出現于疾病的任何階段，包括情緒障礙（如抑郁、焦慮、淡漠）、精神癥狀（如妄想、幻覺）和行為癥狀（如激越、攻擊性、異常的運動行為）。隨著AD進展至中度和（或）重度階段，BPSD會變得更加頻繁和持續，認知和功能性能力明顯下降，需要醫院護理，病死率顯著增加。這將顯著影響患者的生命質量，并且帶來相當大的經濟負擔［6-7］。

激越和攻擊行為是AD主要的行為癥狀，往往與疾病的嚴重程度密切相關，并與不良后果有關，比如住院或安置在養老院，這也往往預示著較高的護理需求［6，8-9］。因此，對激越、攻擊性行為的有效管理在緩解一些重度AD患者身體、情感和經濟負擔中顯得尤為重要。藥物治療可以減輕癥狀和延緩疾病進展，美金剛是NMDA受體拮抗劑，應用于中重度AD患者可促進功能性改善，減少其對護理人員的依賴和延緩疾病進展［10-15］，而且對于減少激越、攻擊性行為尤其有效［16］。一些分析“需要治療的人數”（NNT）的研究支持這些效果的臨床相關性，這些研究顯示美金剛在總體方面（臨床醫生面詢印象變化量表，CIBIC-plus；NNT=6）、認知方面（嚴重障礙量表，SIB；NNT=7）和日常生活方面（阿爾茨海默氏病協作學習-日常生活能力量表，ADCS-ADL；NNT=8）均有較小的NNT［13，17］。

在中國，美金剛已批準用于治療中重度AD患者，但目前只建議對重度AD患者提供報銷。在一些國家進行的經濟學評估已經證明了美金剛的成本-效益，美金剛可通過延長患者在AD中期的時間，使患者在生活上能更長時間地保持獨立，從而減輕護理人員的負擔和延緩住院需要［18-21］。

本研究將從社會角度呈現一個模型，評估并比較美金剛治療中度AD和重度AD患者的臨床療效和經濟效益。

1 資料與方法

1.1模型 本研究采用了一個經中國臨床專家驗證的馬爾可夫模型，在5年期間以6個月為間隔進行模擬。在模擬開始時，根據功能獨立性和是否具有激越/攻擊性行為，將中度AD患者劃分成4種健康狀態：①非依賴，不具激越/攻擊性；②非依賴，具激越/攻擊性；③依賴，不具激越/攻擊性；④依賴，具激越/攻擊性（圖1A）。當患者進展至重度AD時，再次劃分到這4個類別，從而產生了另外4種健康狀態，包括“死亡”狀態，模型共考慮了9種健康狀態（圖1A）。所有健康狀態的患者都有可能轉移到吸收狀態“死亡”（圖1B）。

圖1　模型結構

為了確定患者依賴性和激越/攻擊性的狀態分布，以及每個健康狀態的資源使用和費用，6位獨立專家被邀請到2013年11月舉行的德爾菲專家會議參與調查［22］**德爾菲專家組包括：陳生弟教授（上海瑞金醫院精神內科），于欣教授（北京精神衛生研究所老年精神病學科），賈建軍（北京301醫院神經內科），陳曉春（福建醫科大學附屬協和醫院），李春厚（北京協和醫院醫保辦），劉聰（北京同仁醫院醫保辦）。由于AD在中國的醫療衛生資源使用數據十分有限，此研究通過德爾菲專家咨詢來獲取AD在中國城市中臨床管理方面的信息。專家們對最終的參數達成一致意見，將這些參數作為輸入數據代入模型。臨床專家證實，此模型結構準確地估計了中國AD患者管理的主要方面，而且其所基于的假設也是可以接受的。進入模型的中度患者分布如下：“非依賴，不具激越/攻擊性”占70%，“非依賴，具激越/攻擊性”占15%，“依賴，不具激越/攻擊性”占10%，“依賴，具激越/攻擊性”占5%。該數據也反映了隨機對照臨床試驗中的患者分布情況。

中度AD患者在進入模擬時被分配到兩個治療組中的1組：第1組中，患者從中度AD階段開始接受美金剛治療（也就是進入模型時），并且當進展至重度AD時持續給予美金剛治療。在第2組中，患者僅在重度AD階段才開始采用美金剛進行治療。兩組患者均持續接受美金剛治療直至病死。治療6個月后，如果有不良事件（AE）發生，患者可以停止治療；該模型只在前6個月考慮了這個方面，因為6個月后藥物不良反應發生率很低［23］。模型中的臨床結果是重度、激越/攻擊性和（或）依賴性患者的比例和每例患者每天所需要照顧的時間。此外，計算了從中度AD開始美金剛治療，防止1例重度、依賴性或激越/攻擊性AD患者的NNT，并且與重度階段開始美金剛治療相比較。該模型的主要經濟學結果是總體治療費用，是由個人使用的衛生資源乘以資源的單位成本而得到的。結果表示為每例患者的費用，并以此推斷有可能接受美金剛（36.5940萬例）治療人群的總體費用；治療人數是基于中國AD患者的總數（570萬例）［24］，并考慮到有21.3%為在治療患者［2］，以及美金剛30%的銷量市場份額（Ebixa?IMS volume market share）。

該模型在每6個月的周期中以及整個研究期間均模擬了所有結果。

1.2轉移概率 轉移概率的計算是基于從4個評估美金剛單藥治療AD的療效和耐受性的歐美隨機、雙盲、安慰劑對照研究中得到的匯總數據［10，11，13，15］。表1和表2是模型中所有接受美金剛治療和未接受治療患者的轉移概率。為了得到臨床試驗中的轉移概率，將患者劃分為不同的健康狀態。根據簡易精神狀態檢查（MMSE）得分，將AD患者劃分為中度或重度；當MMSE得分無法使用時，患者的狀態將根據阿爾茨海默病評估量表-認知部分（ADASCOG）得分劃分。患者的依賴性是由日常生活能力量表（ADL）來確定的；而患者“激越/攻擊性”程度的分類是基于神經精神狀態量表（NPI）中“激越/攻擊性”這一項的得分［25-26］。一旦患者被歸類到“攻擊性”，他們在整個研究中將一直保持在該狀態下。

在第一個為期6個月的周期中，終止用藥的患者比例被設定為4.7%。這是從一項隨機、雙盲、安慰劑對照、在中國AD患者中開展的美金剛研究中得到的；該研究顯示在前6個月中，128例患者中有6例由于不良事件終止用藥（4.7%）［23］。模型中采用的病死率為每個周期5.2%，這是根據AD患者的相對病死風險（1.6）［27］和中國普通70歲人群的年病死率（6.3%）計算得出的［28］，因為納入模型患者的平均年齡被假設為70歲。

表1　接受美金剛治療患者6個月的轉移概率（%）

表2　未接受治療患者6個月的轉移概率（%）

1.3資源的利用和成本 本研究對模型中8個健康狀態的資源使用進行了評估，包括住院、護理人員花費的時間和養老院護理（表3）。除了護理人員的薪水外，所有單位成本（表4）均是從德爾菲專家咨詢中得到的。家庭護理可以由專業護理人員或家人/朋友提供；最近一項調查顯示，在中國約有17.5%的家庭護理是由專業護理人員提供的［29］，這個比例也被應用到了模型中。專業護理人員的薪水是根據患者的健康狀態進行劃分的：對于激越/攻擊性患者需要每個月6000元（德爾菲專家咨詢獲得），非激越/侵略性、不依賴他人的患者需要每個月3202元（基于提供“服務到戶”服務的從業人員平均工資［28］），而依賴性患者需要每個月4601元的護理費（工資上限與下限之間的中間值）（表4）。為囊括非專業看護，本研究進行了情境分析，其中非專業護理人員與專業人員的護理成本被假定為相同。對于模型中所考慮到的所有費用和護理人員的時間成本，采用了3%的貼現率，這與之前的中國模型一致［30-32］。

表3　中度和重度患者管理的資源使用

表4　醫療資源使用的單位成本

1.4敏感性分析 確定性敏感性分析測試了模型輸入參數的穩定性。分析的參數包括住院的概率、入住養老院的概率、護理人員花費的時間、不良治療依從性的概率、停藥的概率和住院的平均時間（表5）。輸入模型的參數都是基于德爾菲專家組咨詢的數值范圍；唯一的例外中止治療概率是根據一項中國AD患者美金剛研究中的不良事件比例95%置信區間得到的［23］。根據基本情況，敏感性分析只考慮了專業護理人員的費用。

2 結果

2.1美金剛的臨床效益 相比于從重度AD開始美金剛治療，從中度AD開始使用美金剛在臨床結果方面顯示出了優越性。在模擬過程中的所有時間點上，與重度AD開始美金剛治療組相比，從中度AD開始美金剛治療組有更低比例的重度、依賴性和具有激越/攻擊性的患者（圖2）。護理人員時間的花費也顯示了相似的結果：從中度AD開始美金剛治療患者每天需要的看護時間與從重度AD開始美金剛治療的患者相比，平均少了2 h（圖2）。

兩項臨床效益的兩組最大差異出現在第3年，包括嚴重AD患者的比例（從中度和重度AD開始美金剛治療的兩組分別為39%和51%）和依賴性患者的比例（分別為50%和62%）。對于激越/攻擊性患者，兩組之間的臨床效益差異持續增加至第5年（圖2）。3年后，對于重度、依賴性和激越/攻擊性的患者，NNT分別為11、11和23例，即相比從重度AD開始美金剛治療，如有11例患者從中度AD開始，即可避免1例患者進展到重度AD或者依賴他人；如有23例患者從中度AD開始美金剛治療，即可避免1例患者出現激越/攻擊性行為。

2.2美金剛治療的經濟效益 5年后，從中度AD開始美金剛治療的整體醫療費用低于從重度AD開始（從中度AD開始美金剛治療的總費用為每例患者182 302，而從重度AD開始美金剛治療的總費用為每例患者199 848元；兩者相比減少了近1萬例患者，每例患者節約成本17 546元）。若按全國366 000例患者估算時，從中度和重度開始美金剛治療的總費用分別為670億元和730億元，可節省成本將達到60億元（圖3A）。如果考慮到非專業護理，從中度開始美金剛治療將節省成本31 672元（從中度或重度開始美金剛治療的總費用分別為每例患者269 487元和301 159元］），相應的，36萬人群6000例患者的總成本節省將近110億元（圖3B）。

表5　決定敏感性分析的輸入數據

圖2　美金剛治療的臨床效益

對單個成本要素分析表明，主要成本花費是住院治療、養老院看護和護理人員（圖3）。到第5年時，這些成本要素對于從重度AD開始的美金剛治療會產生更高的治療成本（養老院看護：270億元；住院治療：280億元；專業護理人員：80億元），相比于從中度AD開始治療（養老院看護：220億元；住院治療：200億元；專業護理人員：70億元）（圖3A）。由于我國非專業護理十分普遍，若將非專業護理費用納入模型考慮范圍會帶來更高的成本節省（圖3B）。

如果只考慮專業看護的費用，相比于從重度AD開始美金剛治療，從中度AD開始在第1～2年的成本較高，但是從第3年開始可以節約成本（圖4A）。第3～5年的成本節約可達152億元，大約是第1～2年總費用的4倍（圖4A）。當同時考慮專業和非專業的看護費用時，在中度AD開始美金剛治療可從第1年后就開始節約成本（在第2～5年節約成本：253億元）（圖4B）。

敏感性分析支持了基礎情況分析結果的穩定性。一些參數的不確定性會相應的影響研究結果，影響較大的參數包括嚴重AD患者的住院時間、需要入院治療的概率和養老院護理的概率（圖5）。敏感性分析并沒有改變從基本情況分析中得出的結論，即從中度AD開始美金剛治療，相比于從重度開始，是一個節省成本的機會。

圖3　五年后美金剛的經濟效益

圖4　從中度開始和從重度開始美金剛治療的相對花費比較

圖4　從中度開始和從重度開始美金剛治療的相對花費比較

圖5　敏感性分析（基本情況）

3 討論

在中國，AD的相關護理費用已成為巨大的、并不斷增長的經濟負擔，所以延緩疾病進展并降低重度AD所帶來的節約費用的治療方法尤為重要［33］。在本項研究中，從中度AD開始美金剛治療可以使用較低的成本帶來更大的臨床效益，改善AD癥狀，實現可觀的成本節約。

該模型在建模過程中具有一定局限性，這些局限性與患者實際管理的復雜性和在設計模型的簡單化方面應與作出的假設有關。這是經濟建模中公認的局限性［34］，本模型也不例外。文獻中對中國數據的缺乏和中國城市之間的經濟，文化和基礎設施的差距增加了建模的復雜性。盡管德爾菲專家咨詢中，專家來自不同城市和醫院，但是對AD的治療途徑達成共識解決了實踐中的異質性。表面效度（Face Validity）確保了AD管理的所有相關方面，無論從臨床和資源利用的角度來看都包括在內。

考慮到疾病的進展與缺乏影響病程的急性臨床事件，選擇6個月的周期長度是出于經驗的考慮；這與大多數發表的癡呆癥馬爾可夫經濟模型是一致的［35］。5年的時間范圍反映了對長期模型固有的不確定性和反映美金剛治療中所關心結果之間的適當平衡。該模型將從臨床試驗中得出6個月的轉移概率［10，11，13，15］外推至整個5年時間模型中；這個假設由臨床醫師驗證，并與其他經濟模型一致［21，36-37］。就建模而言，建模的作用是評估各種策略超出臨床試驗結果的外推。此外，美金剛在治療前6個月之后對激越、攻擊性行為的持續效益和從大型保險數據庫中得到的分析一致，對大型保險數據庫的分析表明，開始美金剛治療對AD患者抗精神疾病藥物的使用有長期穩定作用［38-39］。同樣的，僅僅依賴于臨床試驗數據來驅動模式是另一個限制。眾所周知，現實中的臨床實踐與臨床試驗大不相同，因此從臨床試驗中得到的結果不能完全代表臨床實踐。特別是在臨床實踐中，患者可能有更復雜的病情（包括較多合并癥），較高的停藥率和較差的治療依從性。因此，在詮釋這項研究結果時，注意臨床試驗數據的局限性是很重要的。

另一個限制是假設激越或有攻擊性行為的AD患者將保持這種狀態。這是一個保守的假設，美金剛已被證明不僅可以減少激越出現的可能，還可以改善伴有激越、攻擊性行為患者的癥狀。因此從整體來看，這個假設可能低估了美金剛的臨床效益［16］。然而，盡管激越、攻擊性癥狀在AD的進展過程中會有所不同，但這個假設仍被認為是合理的，并且得到了觀察性研究數據的支持［8，40-41］。模擬中每個周期的病死率（5.2%）是基于對中度和重度患者相似的相對危險性，因為這是中國唯一可用的相關數據。嚴重AD與較高的病死率相關［42］，但迄今沒有AD治療可以影響病死率。因此，對中度和重度患者使用，選用相同的病死率也是合理的。

該模型的重點放在城鎮人口，也被認為是一個不足之處，因為推測的結果不一定適用于農村居民。不過，中國城市患者更容易獲得美金剛治療，而對于農村患者而言，往往連基本的醫療衛生服務都很難滿足［43］。如前所述，臨床實踐的異質性和中國數據的缺乏使整體地評估衛生資源的使用變成了一項復雜的工作。目前只有一項研究調查了中國AD患者的醫療資源使用情況［5］。這項調查包括了上海一家醫院的67例輕度至重度不等的AD患者，并提供了總成本和資源利用的數據。本研究從德爾菲專家取得的結論，不僅填補了文獻的空白，彌補了臨床實踐、臨床路徑和單位成本數據缺乏的不足，這對建模是至關重要的。

在本研究中，影響成本的主要因素是住院費用、養老院安置費和護理人員的時間成本。研究中觀察到的盡早開始美金剛治療所帶來的經濟利益與藥物的臨床效益是一致的。美金剛可以延緩患者對護理人員的依賴性和激越、攻擊性癥狀的發生，而這些又是患者需要住院和醫療護理的主要原因，也是AD治療中最昂貴的部分［7，44］。同樣的，疾病的嚴重程度、激越、攻擊性癥狀的嚴重程度和依賴程度均很大地影響著護理所需時間［5，45-46］，對于中度AD開始美金剛治療患者，減緩癥狀的發展很可能是減少護理人員所用時間的一個主要原因。

非專業看護的成本核算是一個有爭議的話題，盡管最近的一些研究已經調查其經濟影響［29，46-49］，但迄今沒有一致的成本核算方法。在這項研究中，非專業看護沒有包括在基本經濟分析中，而是將其中非專業看護當作是專業的看護。最近一項調查顯示，中國癡呆患者的總看護時間只有不到20%是付費的專業看護，而大部分看護均是由家庭成員提供的［29］。即使非專業看護人員沒有有償服務，但社會成本還是存在的。因此，該方案提供了真實的AD經濟成本。此外，中國的勞動力成本預計在未來幾年會持續攀高，護理費用（專業和非專業）在經濟負擔中所占的份額可能會越來越大［50］。

這項研究與其他國家的美金剛成本-效益分析結果一致［18-21］。這些研究表明，美金剛治療的額外費用與其產生的健康效益相比，在整體上達到成本節約，主要是通過延遲醫療看護和降低對看護的需求。從國外文獻報告來看，在芬蘭和英國每例患者5年以上的成本節約分別為€1700和€2100［19，21］，而在西班牙每例患者的2年成本節約為€667［18］。護理費用的節省是一致的。

本研究是中國第一個符合本國藥物經濟學指南的AD經濟模型［30，32，51］。最近，中國針對抑郁癥和帕金森病的成本-效益研究表明，大多數發表的研究均是利用臨床終點的研究，而且成本考慮往往只局限于藥品［52-53］。這是因為記錄患者的臨床路徑、疾病負擔和確定資源利用的單位成本有很大難度，而本研究克服了這些困難。

4 結論

藥物經濟學模型的主要目的是比較從中度和從重度AD開始美金剛治療的臨床療效和經濟效益，目前我國醫療保險藥物報銷目錄中，美金剛只對重度AD患者的治療給予報銷。模型研究對決策的制訂提供了有價值的信息。證明從中度AD開始使用美金剛治療更能顯著節省成本，在住院治療、養老院看護中護理的時間均有所減少，而且還可以顯著改善患者的臨床癥狀。該治療方案確保了治療1年后有更高的臨床效益，在3年內能達到成本節約，提高臨床療效和減少經濟負擔。

致謝

感謝德爾菲專家調查組成員對模型參數的提供，感謝Costello Medical Singapore在本研究建模編輯和行政上的援助。研究資金由靈北（北京）醫藥信息咨詢有限公司提供。

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R95

A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.09.001

1復旦大學公共衛生學院、上海衛生發展研究中心，上海 200032

2北京精神衛生研究所、北京大學第六醫院，北京 100083

3 Creativ-Ceutical， Paris， France

4 University of Marseille， France

5 Lundbeck Singapore Ltd.， Singapore， Singapore

胡善聯，教授。郵箱：Hushanlian@hotmail.com