意識(shí)障礙的功能解剖、檢測及治療進(jìn)展

張　賽,董月青

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專家論壇

意識(shí)障礙的功能解剖、檢測及治療進(jìn)展

張賽,董月青

意識(shí)障礙；功能磁共振；植物狀態(tài)；最小意識(shí)狀態(tài)

近10年來，我們對(duì)嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷所致意識(shí)喪失和恢復(fù)機(jī)制的理解正在發(fā)生著深刻變化。功能神經(jīng)影像研究顯示，慢性意識(shí)障礙患者都表現(xiàn)為腦網(wǎng)絡(luò)連接結(jié)構(gòu)的功能失常，包括大范圍額-頂葉腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的連接喪失，也包括不同網(wǎng)絡(luò)之間，如島葉和腦干腹側(cè)被蓋區(qū)等區(qū)域的連接增加。盡管臨床上一直在深入研究，但是嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷后意識(shí)障礙恢復(fù)的機(jī)制目前還沒有被完全理解，一些重要的問題還急需我們解答。例如，何種機(jī)制觸發(fā)了網(wǎng)絡(luò)連接的受損進(jìn)而導(dǎo)致意識(shí)障礙？為什么一些患者從昏迷中清醒，而另外一些患者受到同樣損傷卻不能清醒？理解這些會(huì)引導(dǎo)我們更好地理解腦功能的機(jī)制，并有望對(duì)這些患者采用全新的治療措施。

1　什么是意識(shí)

意識(shí)是一個(gè)多方面、模糊的概念，是科學(xué)和哲學(xué)爭論的焦點(diǎn)。盡管一直在努力，目前，還沒有一個(gè)大家都認(rèn)可的統(tǒng)一定義。出于實(shí)際和教學(xué)的目的，意識(shí)被分為兩部分：認(rèn)知和覺醒。認(rèn)知是對(duì)自我和周圍環(huán)境的現(xiàn)象認(rèn)知，在解剖上與額-頂皮質(zhì)結(jié)構(gòu)相關(guān)。目前，還沒有確認(rèn)認(rèn)知的唯一標(biāo)志，但是可以通過患者對(duì)“視覺凝視”和“對(duì)指令做出反應(yīng)”的臨床行為來表達(dá)。覺醒描述的是清醒狀態(tài)或經(jīng)歷認(rèn)知的潛能，腦干是清醒的解剖基礎(chǔ)，在臨床上可以通過“睜眼”反應(yīng)來驗(yàn)證。覺醒一般是認(rèn)知的前提，覺醒的增加通常伴隨有認(rèn)知的增加?？梢钥吹絻烧叱示€性關(guān)系，如在深睡眠、昏迷和麻醉時(shí)，覺醒和認(rèn)知同時(shí)下降。然而，在一些情況下兩者是分離的。一方面在生動(dòng)的夢(mèng)境期間，覺醒較低，而內(nèi)源性認(rèn)知卻保留；另一方面，在一些病理狀態(tài)下，覺醒未受損，而認(rèn)知卻喪失了，如最小意識(shí)狀態(tài)(minimally conscious state, MCS)和植物狀態(tài)(vegetative state, VS)/清醒無反應(yīng)狀態(tài)[1]，還有失神發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作和夢(mèng)游(圖1)。研究覺醒和認(rèn)知的分離狀態(tài)可為臨床提供揭秘認(rèn)知的神經(jīng)元基礎(chǔ)。

意識(shí)的兩個(gè)主要組成部分，覺醒和認(rèn)知。覺醒與腦干的上行激活系統(tǒng)有關(guān)，而認(rèn)知與皮質(zhì)-丘腦網(wǎng)絡(luò)連接有關(guān)。在很多生理和病理情況下，認(rèn)知和清醒呈線性正相關(guān)。然而，在一些病理情況下兩者會(huì)出現(xiàn)分離。

圖1　意識(shí)的圖解

2　功能解剖

在現(xiàn)代醫(yī)療中，對(duì)意識(shí)障礙的認(rèn)識(shí)還知之甚少，且極具挑戰(zhàn)性。 VS患者好像清醒，卻沒有認(rèn)知反應(yīng)。VS在昏迷后出現(xiàn)，昏迷是一種完全無意識(shí)的狀態(tài)，患者不能覺醒也不存在認(rèn)知。MCS患者表現(xiàn)出認(rèn)知的波動(dòng)，可能對(duì)一些刺激做出正確的反應(yīng)。從“能否理解語言”這一點(diǎn)上，人們又把MCS進(jìn)一步分為MCS+和MCS-[2]。能夠進(jìn)行可靠的交流和功能性的使用物品被認(rèn)為患者從MCS中清醒。

我們應(yīng)用PET-CT研究大腦的能量代謝，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知與大腦整體的代謝并非緊密相關(guān)，而是與大規(guī)模的額-頂葉網(wǎng)絡(luò)(包含多模態(tài)的相關(guān)皮質(zhì))的保存相關(guān)。與臨床表現(xiàn)一致，MCS患者部分保留了額-頂葉大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)[3]。

額-頂葉區(qū)域的聯(lián)通和他們與丘腦的連接在保持意識(shí)中至關(guān)重要，因此重建丘腦-皮質(zhì)活動(dòng)在VS患者意識(shí)恢復(fù)中起著重要的作用。初級(jí)感覺區(qū)和高級(jí)命令相關(guān)皮質(zhì)的連接是意識(shí)感知所需的，而在被動(dòng)聽覺和有害刺激時(shí)，VS患者出現(xiàn)了兩者的失連接。越來越多的證據(jù)表明額-頂葉皮質(zhì)至少包含有兩個(gè)與自發(fā)心理狀態(tài)有關(guān)的功能網(wǎng)絡(luò)[4]，即外源性認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)或執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，位于額-頂區(qū)域的側(cè)方，在注意力認(rèn)知任務(wù)時(shí)活動(dòng)增加；內(nèi)源性認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)或默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)，位于額-頂區(qū)域的中央內(nèi)側(cè)面，與自我認(rèn)知相關(guān)。這兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)是反相關(guān)的，即一個(gè)網(wǎng)絡(luò)激活，另外一個(gè)就需要失活[4]。應(yīng)用功能MRI發(fā)現(xiàn)，這種反相關(guān)在VS時(shí)減少，顯示這種反相關(guān)是意識(shí)認(rèn)知的核心內(nèi)容[5]。因?yàn)镈MN與內(nèi)源性的認(rèn)知內(nèi)容有關(guān)，如夢(mèng)游和自傳性的記憶回憶，DMN被認(rèn)為是意識(shí)認(rèn)知的核心[6]。應(yīng)用靜息態(tài)MRI已經(jīng)觀察到在昏迷、VS和MCS中DMN連接減少(圖2)[7]。DMN連接減少與意識(shí)水平相關(guān)，特別是前楔葉，一個(gè)被認(rèn)為存在大量內(nèi)部連接的核心節(jié)點(diǎn)聚集區(qū)。在DMN連接減少的同時(shí)，我們還觀察到意識(shí)障礙患者邊緣系統(tǒng)(腹側(cè)被蓋區(qū)、島葉、額眶皮質(zhì)和下丘腦)的深部結(jié)構(gòu)連接增加。這種情況在VS患者較MCS患者更為常見[8]。邊緣系統(tǒng)的連接增加反映了殘余神經(jīng)元在自我強(qiáng)化神經(jīng)元環(huán)路中持續(xù)活動(dòng)，這干擾了正常的連接，包括DMN中神經(jīng)元的同步化活動(dòng)。因此，網(wǎng)絡(luò)連通性的喪失并不是意識(shí)受損的整體標(biāo)志，而是多方面大腦連接結(jié)構(gòu)功能障礙的一個(gè)方面。

圖2　默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)在VS、MCS和健康對(duì)照及丙泊酚全麻時(shí)的表現(xiàn)DMN在最小意識(shí)狀態(tài)(MCS)和植物狀態(tài)(VS)和全麻時(shí)只是部分保留

3　功能檢測

檢測不能交流患者的潛在認(rèn)知功能涉及倫理學(xué)和醫(yī)學(xué)的一些問題。目前評(píng)估意識(shí)水平的金標(biāo)準(zhǔn)是行為評(píng)估，然而缺少行為反應(yīng)的患者并不意味著缺乏意識(shí)。臨床研究顯示，40%以上被診斷為VS的患者實(shí)際上保留著一定程度的意識(shí)[9]。造成誤診的主要原因包括患者癱瘓或失語、概念術(shù)語的混亂和應(yīng)用非標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)估方法。即使應(yīng)用最好的臨床評(píng)估手段，意識(shí)障礙患者的認(rèn)知水平一般還是被低估了。

神經(jīng)功能影像能夠監(jiān)測VS患者參與的認(rèn)知功能。在一個(gè)特殊的例子中，甚至能夠建立患者和測試者之間的雙向交流。研究者要求不能進(jìn)行交流的患者對(duì)回答“是”做出“想象打網(wǎng)球”的反應(yīng)；對(duì)“不是”做出“想象在屋內(nèi)散步”的反應(yīng)[10]，通過功能核磁共振顯示成像研究者能夠得出患者“是”或“不是”的回答。不幸的是功能MRI為基礎(chǔ)的交流并不實(shí)際，醫(yī)院的設(shè)置、患者是否有金屬物的置入及在ICU的緊急情況都限制了其應(yīng)用。主動(dòng)模式與腦電圖或肌電圖相結(jié)合應(yīng)用更為廣泛[11]，他們能夠檢測腦功能，能夠通過他們使得完全閉鎖綜合征患者實(shí)現(xiàn)與外界的交流。

這種方法在原則上可以被用來作為另外一個(gè)診斷的工具，因?yàn)榛颊咦龀龅闹鲃?dòng)反應(yīng)可以明確地顯示意識(shí)認(rèn)知的存在。診斷模式依賴于患者的主動(dòng)配合，這是主要的缺點(diǎn)，存在假陰性的危險(xiǎn)高，甚至MCS患者經(jīng)常不能遵從指令。主要有以下幾個(gè)原因，如耳聾、失語或意識(shí)水平的波動(dòng)，對(duì)任務(wù)指令不能夠做出明確的理解。我們需要不用患者合作的方法來檢測意識(shí)。

4　治　　療

基于腦網(wǎng)絡(luò)的診斷信息可以被用到改善特異腦網(wǎng)絡(luò)功能障礙的治療中。例如，在臨床中可重復(fù)結(jié)果的DMN功能檢查，在很多情況下我們都能觀察到，并可以作為一個(gè)臨床重要指標(biāo)來指導(dǎo)基于腦網(wǎng)絡(luò)治療的發(fā)展。一個(gè)有前景的方法就是應(yīng)用電生理的方法刺激或抑制特異性的腦區(qū)。侵入性的丘腦腦深部電刺激治療可能通過加強(qiáng)皮質(zhì)之間的相互作用，已經(jīng)顯示出對(duì)于TBI所致最小意識(shí)狀態(tài)的治療意義[12,13]。然而這種治療侵入性的特點(diǎn)限制了其被廣泛應(yīng)用。

非侵入性的腦刺激，如經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激被認(rèn)為是替代腦深部電刺激的一個(gè)很好的方式。這些方法都是通過皮質(zhì)刺激誘發(fā)顱內(nèi)的電流變化，所以需要選對(duì)恰當(dāng)?shù)拇碳の稽c(diǎn)。詳細(xì)理解腦網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能能夠?yàn)槲覀兲峁┮粋€(gè)清晰合理的干預(yù)方式，并且能夠指導(dǎo)我們尋找正確的刺激位點(diǎn)和參數(shù)。另外可以選擇基于腦活性的藥物。例如，多巴胺藥被認(rèn)為是一種認(rèn)知增強(qiáng)藥，可以改善很多因?yàn)轱B腦創(chuàng)傷所致的功能障礙[14]。但是，在給予鎮(zhèn)靜藥物唑吡坦時(shí)卻出現(xiàn)了難以解釋的行為改善，說明對(duì)此還需要其他機(jī)制進(jìn)行解釋[15]。患者個(gè)體化的有關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的信息將為我們提供特異重要的信息，進(jìn)而基于網(wǎng)絡(luò)方法指導(dǎo)我們的藥物選擇。

丘腦中央神經(jīng)元的丟失或神經(jīng)沖動(dòng)向大腦皮質(zhì)和紋狀體的傳遞過程受阻，會(huì)使紋狀體中間型多棘神經(jīng)元(medium spiny neurons，MSNs)的激活減少，從而使紋狀體對(duì)內(nèi)側(cè)蒼白球(globus pallidus interna，GPi)的抑制減弱，而內(nèi)側(cè)蒼白球原本對(duì)丘腦和和腳橋核的抑制作用進(jìn)一步將強(qiáng)，如此循環(huán)使丘腦對(duì)皮質(zhì)和紋狀體的興奮作用下降，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)意識(shí)障礙(圖3)[16]。

圖3　意識(shí)障礙的中央環(huán)路模式虛線為抑制，實(shí)線為興奮

總之，近10年神經(jīng)影像技術(shù)的進(jìn)步使臨床對(duì)意識(shí)的理解更為深刻。革新的功能磁共振技術(shù)對(duì)于我們理解意識(shí)障礙的病理生理提供了重要手段，并且促進(jìn)了全新診斷方法的出現(xiàn)。對(duì)于意識(shí)障礙的研究發(fā)現(xiàn)意識(shí)狀態(tài)的改變與大腦連接結(jié)構(gòu)的功能失調(diào)有關(guān)，主要包括額-頂葉網(wǎng)絡(luò)的破壞和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的連接增加。目前針對(duì)意識(shí)障礙的治療更是層出不窮[13，17]。

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(2015-07-20收稿2015-09-10修回)

(責(zé)任編輯武建虎)

張賽，博士，主任醫(yī)師。

300162天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院

董月青，E-mail:1097976516@qq.com

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