非酒精性脂肪肝患者血漿成纖維細胞生長因子21水平與肥胖、脂代謝及胰島素抵抗的相關性

田　媛　譚莉莉　王玉冰　陳　巖　王　孜

(河北大學附屬醫院消化內科，河北　保定　071000)

?

非酒精性脂肪肝患者血漿成纖維細胞生長因子21水平與肥胖、脂代謝及胰島素抵抗的相關性

田媛譚莉莉1王玉冰2陳巖王孜3

(河北大學附屬醫院消化內科，河北保定071000)

目的探討非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者血漿成纖維細胞生長因子(FGF)21水平與肥胖、脂代謝及胰島素抵抗(IR)的相關性。方法選擇2012年7月至2015年7月該院收治的NAFLD患者132例，根據患者是否合并2型糖尿病(T2DM)分為T2DM合并脂肪肝組(DFI組)與單純脂肪肝組(FI組)，另選擇同期該院健康體檢者60例為對照組，采用酶聯免疫吸附法測定血漿FGF21水平，并檢測其各項生理、生化指標，分析FGF21水平與肥胖、脂代謝及IR的相關性。結果DFI組與FI組患者肥胖比例、體質量指數(BMI)、腰臀比(WHR)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及游離脂肪酸(FFA)水平均顯著高于對照組，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平顯著低于對照組，DFI組患者BMI、WHR水平顯著低于FI組，TG、空腹胰島素(FINS)水平顯著高于對照組(P<0.05)；DFI組與FI組患者空腹血糖(FPG)、IR指數(HOMA-IR)、FGF21水平均顯著高于對照組，DFI組FPG、FNS、HAMO-IR水平顯著高于FI組，FPG顯著高于對照組，DFI組與FI組胰島素敏感指數(ISI)水平均顯對于對照組，DFI組ISI水平顯著低于FI組(P<0.05)；研究對象血漿FGF21水平與BMI、HOMA-IR、WHR、FFA、TG呈正相關(r=0.261、0.322、0.341、0.310、0.301，P<0.05)，與ISI、 HDL呈負相關(r=-0.215、-0.281，P<0.05)；多重線性回歸分析顯示，WHR、HOMA-IR及TG對機體血漿FGF21水平存在顯著影響，且WHR對患者血漿FGF21水平的影響作用最大。結論NAFLD患者血漿FGF21水平出現顯著升高，機體FGF21水平與肥胖、脂代謝紊亂及IR相關，WHR、HOMA-IR及TG對機體血漿FGF21水平存在顯著影響。

非酒精性脂肪肝；成纖維細胞生長因子21；肥胖；脂代謝；胰島素抵抗

目前，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發病機制尚未完全明確，可能與機體胰島素抵抗(IR)、代謝綜合征相關〔1〕。最新研究發現〔2〕，成纖維細胞生長因子(FGF)21具有降低機體糖、脂及胰島素水平等多種調節內分泌功能。研究報道〔3〕，FGF21能夠提高機體胰島素敏感性，逆轉肝細胞的脂肪病變。本研究擬分析FGF21水平與肥胖、脂代謝及IR的相關性。

1　資料與方法

1.1對象2012年7月至2015年7月我院收治的NAFLD患者132例，根據患者是否合并2型糖尿病(T2DM)分為T2DM合并脂肪肝組(DFI組)與單純脂肪肝組(FI組)，NAFLD的診斷標準：采用中華醫學會肝臟病學會于2006年制定的標準〔4〕；T2DM診斷標準：采用1999年世界衛生組織糖尿病診斷標準〔5〕。其中，DFI組70例，男36例，女34例，年齡26～69〔平均(48.39±7.37)〕歲；FI組62例，男32例，女30例，年齡28～67〔平均(47.96±6.33)〕歲；另選擇同期我院健康體檢者60例為對照組，男30例，女30例，年齡27～65〔平均(48.10±7.28)〕歲。所有患者納入研究前均未接受藥物治療，排除急慢性肝炎、肝硬化及酒精性脂肪肝患者，排除合并其他內分泌疾病患者，如庫欣綜合征、甲減等疾病。研究對象及家屬均知情同意，并簽署知情同意書，且經倫理委員會審核通過。三組性別、年齡均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法所有研究對象納入研究24 h內，抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，注入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，室溫靜置1 h后3 000 r/min離心5 min取血清，血清置于室溫保存，并于2 h內在HITACHI7600-110E全自動生化分析儀上檢測其甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)水平，采用ABBOTTAXSYM化學發光分析儀測定其空腹胰島素(FINS)，采用葡萄糖氧化酶法測定其空腹血糖(FPG) 水平(試劑盒購于瑞士Roche公司)，采用酶法測定其游離脂肪酸(FFA)水平(試劑盒購于英國RANDOX公司)，采用酶聯免疫吸附法測定血漿FGF21水平(試劑盒購于美國RD公司)，本研究所有操作均嚴格按照實驗說明書進行。采用穩態模型評估法計算研究對象胰島素敏感指數(ISI)和IR指數(HOMA-IR)〔6〕，其中ISI=-ln(FPG×FINS)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。測量其身高、體重、臀圍、腰圍，計算其腰臀比(WHR)及體質量指數(BMI)，BMI=體重/身高2，WHR=腰圍/臀圍；BMI≥25 kg/m2定義為肥胖。

1.3統計學方法采用SAS9.3軟件進行方差分析、LSD法、χ2檢驗和多重線性回歸分析。

2　結　果

2.1三組各項生理、生化指標比較DFI組與FI組肥胖比例、BMI、WHR、TC、TG、LDL-C及FFA水平均顯著高于對照組，HDL-C水平顯著低于對照組，DFI組BMI、WHR水平顯著低于FI組，TG、FFA水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2三組IR參數及FGF21水平的比較DFI組與FI組FINS、HAMO-IR、FGF21水平均顯著高于對照組，DFI組FPG、FINS、HAMO-IR水平顯著高于FI組，FPG顯著高于對照組(P<0.05)；DFI組與FI組ISI水平均顯著低于對照組，DFI組顯著低于FI組(P<0.05)。見表2。

表1　三組各項生理、生化指標比較±s)

與對照組比較：1)P<0.05；與FI組比較：2)P<0.05；下表同

表2　三組IR參數及FGF21水平比較

2.3血漿FGF21水平與各臨床指標的相關性分析研究對象血漿FGF21水平與BMI、HOMA-IR、WHR、FFA、TG呈正相關(r=0.261、0.322、0.341、0.310、0.301，P<0.05)，與ISI、 HDL-C呈負相關(r=-0.215、-0.281，P<0.05)。

2.4血漿FGF21水平影響因素多重線性回歸分析本研究對相關性分析有統計學意義的BMI、HOMA-IR、WHR、FFA、TG、ISI、 HDL指標為自變量，以FGF21為因變量進行多重線性回歸分析，變量篩選采用逐步回歸，結果顯示，WHR、HOMA-IR及TG對患者的血漿FGF21水平存在顯著影響，且WHR對患者血漿FGF21水平的影響作用最大。見表3。

表3　血漿FGF21水平影響因素多重線性回歸分析

3　討　論

NAFLD是指以彌漫性肝細胞性脂肪變為特征的臨床病理綜合征，研究表明NAFLD與許多代謝性相關疾病(如肥胖、高血壓、高脂血癥等)具有一些共同病因〔6〕。肥胖和糖尿病是NAFLD發病的重要危險因素，而IR是這些代謝性相關疾病發病的重要危險因素〔7〕。IR時，體內胰島素不能調節脂肪代謝，導致FFA過多和TG過度脂解，從而導致肝臟脂肪內環境失衡，進而引起肝臟發生炎癥病變。研究顯示NAFLD患者體內外周脂肪酸釋放增加，胰島素并不能調節脂肪代謝，外周IR，增加脂肪酸β氧化和肝細胞的氧化應激〔8〕。IR的程度隨著脂肪肝變性程度的增加而嚴重。由此可見，IR在NAFLD發生發展中起關鍵作用。本研究結果表明IR在NAFLD患者確實存在，這種抵抗現象在合并糖尿病的患者中更強烈。

FGF21主要表達在脂肪細胞和肝臟組織中，具有增加胰島素敏感性的作用。其表達受核受體(PPARα)的調節，PPARα作為一種過氧化物酶體增殖物激活受體主要參與調節尤其是饑餓狀態下的肝臟脂質代謝和酮體生成〔9〕。PPARα可降低FGF-21的表達，由于脂肪氧化功能和酮體生成減少可發生脂肪肝。敲除FGF21基因的動物模型由于肝細胞底物氧化能力的降低，同樣表現出脂肪肝特性〔10〕。在谷氨酸鈉誘導的下丘腦小鼠肥胖模型中〔11〕，FGF21能夠顯著降低FAS、ACC1及ACC2基因水平，而這些基因參與脂肪代謝的合成，脂肪合成減少，且FGF21可使瘦素、LDLR等脂肪代謝的基因表達增加，進而促進能量分解和代謝，小鼠肝臟中脂肪組織減少，從而恢復肝臟功能。研究表明〔12，13〕，FGF21可以改善脂質代謝，抑制脂質在肝臟的合成，阻止脂質在肝細胞的沉積，逆轉脂肪變性，達到治療NAFLD及肥胖的目的。本研究結果表明脂肪肝患者體內FGF21水平異常，究其原因可能是FGF21參與了NAFLD的發生發展過程。

本研究提示肥胖可能是NAFLD發生發展中的重要危險因素。體脂分布異常尤其是腹部脂肪增加與NAFLD的關系尤其密切。與其他研究結果一致〔7，10〕，本研究提示肥胖可能是NAFLD的重要危險因素，FGF21可能參與肥胖、脂質代謝及IR過程，進一步提示FGF21可能增加胰島素敏感性，提高脂質分解，降低體重，在NAFLD病理過程中發揮重要作用。

1Polyzos SA，Goulis DG，Kountouras J.Nonalcoholic fatty liver disease and polycystic ovary syndrome〔J〕.Ann Hepatol，2015;14(6)：941-3.

2Gao M，Ma Y，Cui R，etal.Hydrodynamic delivery of FGF21 gene alleviates obesity and fatty liver in mice fed a high-fat diet〔J〕.J Control Release，2014;185(1)：1-11.

3王會巖，李艷，李校堃，等.FGF21的生物學功能及臨床研究進展〔J〕.中國醫藥生物技術，2010;5(6)：442-5.

4Feng RN，Du SS，Wang C，etal.Lean-non-alcoholic fatty liver disease increases risk for metabolic disorders in a normal weight Chinese population〔J〕.World J Gastroenterol，2014;20(47)：17932-40.

5Shen J，Wong GL，Chan HL，etal.PNPLA3 gene polymorphism accounts for fatty liver in community subjects without metabolic syndrome〔J〕.Aliment Pharmacol Ther，2014;39(5)：532-9.

6Sun S，Wang M，Song H，etal.SCAP gene polymorphisms decrease the risk of nonalcoholic fatty liver disease in females with metabolic syndrome〔J〕.J Genet，2013;92(3)：565-70.

7吳云，凌霄華，李春苗，等.非酒精性脂肪性肝病與腸黏膜屏障關系的研究進展〔J〕.現代生物醫學進展，2015;15(16)：3176-9.

8呂昀，柳景華.成纖維細胞生長因子21：參與代謝調節的細胞因子〔J〕.生理科學進展，2011;42(3)：234-7.

9王淑琴，王建勇，陳永謙，等.2型糖尿病并脂肪肝患者血漿FGF21水平測定及臨床意義探討〔J〕.齊齊哈爾醫學院學報，2013;34(14)：2036-7.

10趙文忠，王彬，文京奇，等.成纖維細胞生長因子21與代謝綜合征關系的臨床研究〔J〕.中國全科醫學，2012;15(1)：46-8.

11付坤，伍熙，呂媛，等.成纖維生長因子21對載脂蛋白E基因敲除小鼠脂質代謝的影響及機制〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2015;17(4)：402-6.

12朱升龍，張振宇，任桂萍，等.FGF21對MSG胰島素抵抗小鼠的非酒精性脂肪肝的治療作用及其機制研究〔J〕.藥學學報，2013;48(12)：1778-84.

13Moon SS.Relationship between serum uric acid level and nonalcoholic fatty liver disease in pre-and postmenopausal women〔J〕.Ann Nutr Metab，2013;62(2)：158-63.

〔2016-02-17修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

譚莉莉(1980-)，女，碩士，主治醫師，主要從事脂肪肝方面的研究。

田媛(1980-)，女，碩士，主治醫師，主要從事脂肪肝方面的研究。

R575

A

1005-9202(2016)15-3761-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.071

1河北大學附屬醫院貴賓病房2河北省第七人民醫院骨科

3河北北方學院第一臨床學院