補虛祛濁通絡法對老年2型糖尿病輕度認知功能損害患者的ISI、瘦素、脂聯素的影響※

趙麗華　趙　振　劉艷秋　孫　莉

（吉林省中醫藥科學院第一臨床醫院老年病科，長春130021）

補虛祛濁通絡法對老年2型糖尿病輕度認知功能損害患者的ISI、瘦素、脂聯素的影響※

趙麗華趙振劉艷秋孫莉*

（吉林省中醫藥科學院第一臨床醫院老年病科，長春130021）

目的應用“補虛祛濁通絡法”，對老年2型糖尿病輕度認知損害患者進行干預，驗證其有效性及安全性，同時觀察其對胰島素抵抗相關指標的影響。方法選擇60例老年2型糖尿病輕度認知功能損害患者，隨機分為治療組和對照組各30例。2組均給予既往存在疾病藥物治療，治療組給予口服補虛祛濁通絡方，觀察2組患者治療前后中醫證候療效、簡易精神狀態量表（MMSE）、ADAS-Cog量表延遲詞語回憶（ADAS-COG-DVR）、胰島素敏感指數（ISI）=-In［空腹血糖（FPG）×空腹胰島素（FINS）］、脂聯素（APN）、瘦素（LPN）的變化。結果治療組總有效率63.3%，優于對照組的16.7%，差異有統計學意義（P＜0.05）。中醫證候療效比較及2組認知量表（MMSE、ADAS-COG-DVR）積分治療后比較，治療組明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組治療后血清APN水平升高，血清LPN水平降低，ISI水平提高，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論通過本研究證實，補虛祛濁通絡法治療老年2型糖尿病輕度認知損害方面療效確切，安全性高，該方可能通過調節人體內分泌代謝，改善胰島素抵抗，達到改善認知功能的作用。

輕度認知損害；2型糖尿病；胰島素抵抗；老年科；消渴；健忘

大量流行病學資料顯示，2型糖尿病患者群體是非糖尿病患者并發輕度認知損害風險的1.2～1.5倍，日后進展為癡呆的風險為1.3～1.4倍。2型糖尿病最終發生AD的危險性明顯增加1.8～2.0倍，引起血管性癡呆（VDI）的相對危險性更可以高達2.0～3.4倍［1］。有研究發現，2型糖尿病患者存在不同程度的額、顳、頂葉血流灌注降低，且額、顳葉血流灌注與記憶力、判斷力、概括力、思維靈活性有相關關系［2］。2型糖尿病的患者群體認知功能會隨著此病病程的進展逐漸嚴重。主要表現在學習記憶功能和認知行為等方面，嚴重影響了患者的生活質量，也給家庭和社會帶來沉重負擔。我們選擇2型糖尿病老年患者這一群體作為研究對象，是基于年齡是認知功能損害的最主要原因。隨著年齡的增高，認知功能損害的發病率迅速上升。老年2型糖尿病患者存在的認知功能損害與同年齡健康人相比，出現早且具有自身特點［3］。若臨床能將2型糖尿病輕度認知損害患者作為老年癡呆早期的高危人群進行監測，也會在一定程度上預防和干預老年癡呆的發病。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院門診老年2型糖尿病輕度認知功能損害患者60例為研究對象，其中治療組30例，對照組30例，入組前兩組性別、年齡（歲）、病程（年）、受教育程度分布、合并常見疾病分布、中醫證候癥狀、MMSE平均積分、ADAS-COG-DVR平均積分，脂聯素、瘦素、胰島素敏感指數水平比較無統計學意義。

1.2診斷標準

1.2.1西醫診斷標準2糖尿病診斷采用WHO1999年糖尿病分型標準；胰島素抵抗診斷采用李秀鈞等［4］胰島素抵抗綜合征的臨床評分標準：①年齡在60～80歲；②空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖11.1 mmol/L。③胰島素抵抗評分≥3+糖耐量低減/糖尿病或胰島素抵抗評分≥3+糖耐量低減+空腹胰島素（FINS）≥15 mIU/L。MCI診斷標準參照Petersen提出的診斷標準：①排除癡呆和其他可引起腦功能障礙的內科或精神心理狀態；②有記憶下降主訴；③量表評價，即總體衰退量表（GDS）=2或3；臨床癡呆量表（CDR）≤0.5，記憶測查分值在年齡和教育匹配對照組1.5SD以下，且簡短精神狀態量表至少24分。

1.2.2中醫辨證分型（心腎兩虛、痰濁血瘀）標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002年5月，試行）制定心腎兩虛兼痰濁血瘀證。主癥：遇事善忘；次癥：①心悸，②不寐，③少氣懶言，④腰膝酸軟，⑤夜尿頻多，⑥頭暈耳鳴，⑦頭重如裹，⑧嘔吐涎痰，⑨頭痛如刺，⑩口唇爪甲青紫，11○舌質紫黯或瘀點瘀斑，苔白滑或白膩，12○脈沉弱無力或弦細或澀或滑。辨證條件：（1）主癥：必備；（2）次癥：①、②、③中必備一項，④、⑤、⑥中必備一項，⑦、⑧中必備一項，⑨、⑩中必備一項，并參考舌象、脈象，辨證為心腎兩虛、痰濁血瘀型。

1.3納入標準①年齡在60～80歲且符合2型糖尿病胰島素抵抗診斷的患者；②符合中醫辨證分型診斷標準；③2型糖尿病病程均≥5年以上；④主訴記憶減退，并由他人證實；⑤臨床癡呆評定量表（CDR）評分得分0.5分；⑥工具性日常生活活動（IADL）得分＜16分；⑦ADAS-Cog量表延遲詞語回憶評分（ADASCOG-DVR）得分1～7分；⑧簡易精神狀態量表（MMSE）評分，參照文化程度評定，文盲評分≥17分，小學文化程度評分≥20分，中學文化程度以上評分≥24分。

1.4排除標準①按DSM—IV和NINCDS—ADRDA診斷標準已診斷為癡呆者；②有精神病史者；③過去6個月內確定為酒精或藥物依賴者；④存在可致認知功能減退的其他疾病；⑤患有嚴重心肺肝腎功能障礙、重度內分泌疾病、重度感染性疾病患者以及中毒性腦病患者。

1.5治療方法治療組給予治療既往存在疾病的藥物，并口服補虛祛濁通絡方，選擇中藥配方顆粒每次1袋，溫水沖服200 ml，每日分2次口服。對照組只給予治療既往存在疾病的藥物，連續用藥12周，療程結束后隨訪3個月。

1.6療效判定方法

1.6.1觀測指標測定

1.6.1.1神經心理學測評制定完備的調查表，由老年病科室具備專業中醫診斷知識、統一經過臨床流調培訓的醫師對兩組患者進行調查。在神經心理測評室進行，避免受到外界環境的干擾。

1.6.1.2瘦素及脂聯素測定清晨空腹（禁食10 h后）抽取靜脈血3 ml后分離血清，用酶聯免疫吸附法測定法（ELISA法）進行測定。用日本產Model 680型酶標儀在450 mm波長處測定光密度值，繪制標準的曲線，計算樣本濃度。瘦素及脂聯素檢測試劑盒均來自Uscn Life Scinence Inc公司。

1.6.1.3胰島素敏感指數測定清晨（禁食10 h后），測空腹血糖（FPG），采用OLYM-PUSAU2700全自動生化儀測定；空腹胰島素（FINS），方法采用電化學發光法測定，HITACHI自動分析儀檢測。胰島素敏感指數（ISI）：ISI=1/FPG（mmol/L）×FIN（mU/L），進行自然對數轉換。

1.6.2療效性評定標準中醫證候療效評定標準：根據1995年國家衛生部門頒發的《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導原則》。中醫證候療效的評定標準：臨床痊愈：療效指數≥80%，患者的癥狀、體征消失或基本消失；顯效：50%≤療效指數＜80%，癥狀、體征明顯改善；有效：20%≤療效指數＜50%，癥狀、體征均好轉；無效：積分下降≤0%，癥狀、體征加重。

1.7統計學方法組內治療前后的比較采用t檢驗或秩和檢驗；組間比較采用Ridit分析。統計軟件采用SPSS12.0軟件包。

2　結果

2.1治療后2組總體療效比較見表1。

表1　治療前后療效比較［例（%）］

2.22組患者治療后中醫證候評分比較見表2：

表2　兩組患者治療前后中醫證候評分比較

2.3治療前后2組MMSE評分比較見表3。

表3　治療前后MMSE評分比較（分，x±s）

2.4治療前后2組ADAS-COG-DVR評分比較見表4。

表4　治療前后ADAS-COG-DVR評分比較（分，x±s）

2.5治療前后2組脂聯素、瘦素、胰島素敏感指數比較見表5。

表5　治療前后APN、LPN、ISI水平比較（x±s）

3　討論

3.1糖尿病輕度認知損害的發病機制糖尿病輕度認知損害屬中醫學“消渴”合并“健忘”范疇，主要病因病機為臟腑虛衰、心腎虧虛為本，痰濁血瘀為標，隨著消渴病程進展，導致五臟功能虛衰，臟虛則一身之氣皆虛，邪氣入客，痹阻氣絡，久之由氣入血，痹阻血絡形成瘀血，因“痰瘀同源”，所以，瘀血的變化實質上也可以說是痰濁在血脈內發生、發展的過程［42］。痰、瘀既為病理產物，也是一種致病因素，其形成與五臟柔弱有密切關系，日久痰濁、血瘀痹阻腦絡，則神明不彰，導致髓海失充，則腦無營養物質所供，神識衰退，發為健忘。

心者，君主之官，主血脈，司神明，與人的記憶、思維活動關系密切。如《素問·靈蘭秘典論》曰：“心者，君主之官，神明出焉”。心主血脈，心氣上入于腦，使其主宰人體生命活動。若心血不足，則心神失養，神識減退。心血不足則心氣受損，不能推動血脈，易形成濁邪，濁邪是痰和瘀血的先導，由于濁邪的蓄積，痰和瘀血逐漸加重，痰濁瘀血三者融合，阻塞脈絡，影響神志，易發為健忘。

腎藏精生髓充腦，腦為元神之府，與精神活動有關。如《靈樞·本神》曰：“腎藏精，精舍志；志傷則喜忘其前言”。消渴病變的基本過程是津虧血燥，陰精日耗，耗傷腎陰，腎陰虧虛日久，陰損及陽，影響腎的蒸騰氣化作用，津液不能輸布而化為痰濁，停積于臟腑、經絡、器官、組織之中，濕濁蒙竅，腎虛腦髓失養，腎氣乃先天之精，年老則腎氣漸衰，神機失用，發為健忘。

中醫理論中，并沒有關于胰島素抵抗的相應記載，但消渴病與胰島素抵抗關系最為密切，貫穿于“消渴”病發展的始終。胰島素抵抗的基本病機為氣陰虧虛為本，痰濁血瘀之毒為標，血瘀、痰濁則貫穿整個病理過程的重要環節。若體內產生的血瘀、痰濁等代謝產物不能及時排除，則蘊積體內便成濁毒，若濁毒結滯腦絡，敗壞腦髓形體，致神機失用，發為健忘。

3.2補虛祛濁通絡方方解補虛祛濁通絡方由人參、鹿角膠、黃芪、生地黃、三七、丹皮、石菖蒲、白芥子、絞股藍組成。其中，人參、鹿角膠為君，人參：味甘，氣微溫，性微寒，助中陽，扶正祛邪，安神益智；鹿角膠：味甘、咸歸腎經，補腎生精，益血助陽。黃芪、生地為臣藥，黃芪：味甘，性溫，補益三焦陽氣不足，使氣走而不守；生地黃：味甘苦，質潤降泄，養陰生津，善治消渴病。佐以三七、丹皮、石菖蒲、白芥子、絞股藍，三七、丹皮：活血通絡；石菖蒲、白芥子：行氣化痰通絡；絞股藍：益氣、解毒通絡。諸藥合用，補虛、祛濁、通絡兼顧；使氣血和、精氣足、痰瘀祛、腦竅利、神識清。從而改善老年2型糖尿病輕度認知損害患者的認知功能，對癡呆具有多靶點的防治作用。

人參［4］是五加科植物人參的根，其主要成分人參皂苷可通過上調突觸可塑性相關蛋白（NMDARl、PKA ca、CaMK II、CREB）與腦源性神經生長因子（BDNF）表達，以增強突觸的可塑性，繼而發揮對神經記憶損傷的修復作用。假設能夠長時間利用人參皂苷Rb1可增加前脂肪細胞的C/EBPα和PPARγ2的基因表達，將會增加海馬區內膽堿能攝取位點，促進乙酰膽堿的釋放及最大攝取的速度，促進葡萄糖轉運至周圍脂肪組織，降低2型糖尿病患者發生胰島素抵抗狀態。鹿角膠［45］由鹿科動物馬鹿或梅花鹿的角熬煎而成，可降低與衰老有關的氧化酶，降低全血比粘度、血漿比粘度及紅細胞壓積，改善血液流變學指標。臨床觀察，鹿角膠具有提高學習記憶能力的作用，可對自然衰老小鼠模型尤其是對D-半乳糖所致衰老大鼠具有抗氧化脂質的作用。

黃芪［5］具有抗高血糖的作用，現代藥理研究發現，煎服黃芪可使胰島素抵抗狀態下胰島素敏感性增高，改善高胰島素血癥及降低組織糖原含量，顯著降低胰高血糖素及促腎上腺皮質激素水平。主要成分黃芪多糖［47］能夠降低T2DM胰島素抵抗大鼠血糖和改善體內脂質代謝紊亂，且能夠提高糖尿病大鼠模型中體內蛋白激酶B的活性，增強肌肉對胰島素利用的敏感性，增強葡萄糖4蛋白的轉位變化。生地［6］內含多種環烯醚菇類化合物，其主要活性成分為梓醇及維生素A（VA）等成分，VA是一種氧化劑，可抗衰老。梓醇為降低血糖的主要成分，此外研究發現，梓醇還具有調節中樞神經系統改善記憶的作用，當發生胰島素抵抗時，黃連、生地二者合用能夠改善IR，促進脂聯素的分泌，抑制瘦素分泌減少，這可能此方改善IR作用機制之一。

三七［7］可調節疲勞、延緩衰老、提高大腦對學習和記憶的能力、抗氧化的作用，且具有降低血糖、膽固醇和發揮免疫調節劑的作用；丹皮及其所含成分丹皮酚，可抑制由腎上腺素所致的脂肪分解，增強細胞免疫及體液作用，同時降低心肌耗氧量，并且持續時間較長保護心肌缺血的作用。石菖蒲可豁痰醒腦開竅又能理氣活血，揮發油是石菖蒲所含主要成分之一，包括多種萜類，如單萜、倍半萜及苯丙素類，其中以β-細辛醚、α-細辛醚為主要代表成分，對促進學習記憶能力和改善癡呆狀態作用明顯。白芥子有效成分芥子堿，具有預防輻射引起致死突變的作用，此外，芥子堿［8］具有抗衰老的作用，因通過試驗發現其對DNA無損害，且能夠有效清除活性氧自由基。絞股藍［9］的主要有效成分絞股藍皂甙，它可增加細胞內葡萄糖的攝取，且同時不會引起體內脂肪的聚積，絞股藍本身具有增強免疫力、改善胰島素抵抗、防治衰老的作用，因此不僅適合于治療胰島素抵抗等相關類代謝性疾病，而且臨床也較多運用于改善心肌缺血及改善認知領域范疇。

3.3臨床療效及安全性評價經過統計學分析，兩組對老年2型糖尿病輕度認知損害患者的臨床治療均有效，認知功能水平比較，治療組治療后MMSE量表評分增高、ADAS-COG-DVR量表評分降低，認知功能得到改善；中醫證候積分比較，治療組在改善遇事善忘、心悸、不寐、少氣懶言、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、夜尿頻多、頭重如裹、頭痛如刺九個癥狀方面作用明顯；在改善胰島素抵抗程度分析，治療組可有效提高人體內APN水平，降低LPN水平，胰島素敏感性增強。治療過程中兩組未發現病情明顯惡化者，且無任何不良反應事件發生。

4　小結

現代醫學對于輕度認知損害的研究已有了深入認識，對其致病因素展開了深入探索，使輕度認知損害的防治途徑愈加豐富，臨床上相繼出現了許多針對治療MCI相關的藥物，而對于糖尿病輕度認知損害的具體藥物尚存缺口，且中醫藥方面治療“消渴”合并“健忘”方面仍然存在很大空白，雖然祖國醫學經歷了數千年傳承，對“消渴”合并“健忘”的病因病機和辨證理論研究很多，但缺少統一的辨證標準，限制了中醫在此病的發揮。本研究根據“臟虛絡痹”理論，從心腎虧虛、痰濁血瘀論治，運用補虛祛濁通絡方干預治療老年2型糖尿病輕度認知損害能更好的發揮中醫藥方面的獨特優勢。

［1］Perze A.Moerlli L，Cersto JC，et al.Degardation of soluble amyloidβ-peptides 1-40/1-42，and the Dutch variant 1-40Q by insulin derading enzyme frome Alzheimer’s disease and control brain［J］.Neurochem Res，2000，25: 247-255.

［2］江南，劉銅華.胰島素抵抗的中醫病機探討［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2006，12（9）：691.

［3］Launer LJ，Dinkgreve MA，Jonke C，et al.Are age and education independent correlates of the Mini-Mental state Exam performance of community-dwelling elderly？［J］.J Gerontol，1993，48:271-277.

［4］Zhao HF，Li Q。Pei XR，et al.Long-term ginsenoside administration pre—vents memory impairment in aged C57BL/6J mice by up·regulating the synaptic plasticity-related proteins in hippecampns［J］.Behavioural Brain-Res，2009；201（2）：31l-7.

［5］謝春英.黃芪甲骨降血糖作用的實驗研究［J］.中藥材，2010，33（8）：1319-1320.

［6］陸春紅，許惠琴，劉凱，等.生地環烯醚萜苷類成分對AGEs損傷HUVEC的保護作用［J］.南京中醫藥大學學報，2015，31（1）：55-59.

［7］楊志剛，陳阿琴，俞頌東.三七藥理研究新進展［J］.上海中醫藥雜志，2005，39（4）：59-62.

［8］李衛業.李群.輻射及活性氧對DNA的損傷以及芥子堿的保護作用［J］.植物生理學報，1997，23（4）:319-323.

［9］潘峰，劉迪，黃翠霞，等.絞股藍皂苷的藥理與臨床研究［J］.現代中西醫雜志，2006，15（5）:674-676.

Influence on the Level of APN，LPN and the ISI of Tonifying Deficiency for Dispelling Turbidity
and Removing Obstruction in Collaterals Method for Elderly Type 2 Diabetes with Mild Cognitive Impairment

ZHAO Lihua，ZHAO Zhen，LIU Yanqiu，SUN Li
Department of Geriatrics，the First Clinical Hospital，Jilin Province Traditional Chinese Medicine Academy of Sciences，Changchun 130021，China

Objective By applying"tonifying deficiency for dispelling turbidity and removing obstruction in collaterals method" method to interve the treatment of mild cognitive impairment of elderly type 2 diabetes（T2DM），at the same time，to verify the effectiveness and safety，and to observe the influence on insulin resistance（IR）.Methods 60 cases of mild cognitive impairment of elderly type 2 diabetes（T2DM）were randomly divided into treatment group 30 cases and control group 30 of cases.Disease drugs were performed in the two groups.The treatment group was given oral tonifying deficiency for dispelling turbidity and removing obstruction in collaterals prescription.Before and after treatment，TCM syndrome integral，Mini-Mental State Examination（MMSE），ADAS-Cog scale delayed recall（ADAS-COG-DVR）and Insulin Sensitive Index（ISI）=-In（FPG×FINS）and the change of adiponectin（APN）and leptin（LPN）were observed.Results The total clinical curative effective rate of the treatment group was 63.3%which was better than 16.7%of the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.TCM syndrome integral of the treatment group obviously improved comparing with before treatment，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.Cognitive scale score（MMSE，ADAS-COG-DVR），integral comparison after treatment of the treatment group was better than that of the control group，and there was statistically significant difference（P＜0.05）.After treatment，the level of serum APN was increased，the level of serum LPN was decreased，and the level of ISI was increased，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion This topic research confirmed that tonifying deficiency for dispelling turbidity and removing obstruction in collaterals method in treatment of mild cognitive impairment in elderly type 2 diabetes has an exact effect and high safety，which can improve insulin resistance through regulating endocrine metabolism，so as to improve cognitive function.

mild cognitive impairment；type 2 diabetes；insulin resistance；geriatrics；consumptive thirst；forgetfulness

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.19.022

1672-2779（2016）-19-0052-05

：李海燕本文校對：馬琳

2016-05-25）

吉林省中醫藥管理局科技資助項目（No:2014-ZC65）

xiangke1961@163.com