左向右分流型先天性心臟病并肺動脈高壓患者血漿中核因子-κB的濃度變化及其與肺動脈高壓關(guān)系的分析

朱丹，郭彩艷，彭彬，方臻飛

左向右分流型先天性心臟病并肺動脈高壓患者血漿中核因子-κB的濃度變化及其與肺動脈高壓關(guān)系的分析

朱丹，郭彩艷，彭彬，方臻飛

目的：通過檢測左向右分流型先天性心臟病并肺動脈高壓（PAH）患者血漿中核因子-κB濃度變化，探討核因子-κB與左向右分流型先天性心臟病并PAH的關(guān)系及其臨床意義。

方法：將入選的78例左向右分流型先天性心臟病并PAH患者依據(jù)術(shù)中所測平均肺動脈高壓（mPAP），按照PAH診斷標準分為4組，即：無PAH組（mPAP ≤ 25 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）20例；輕度PAH組（25 mmHg ＜ mPAP≤ 35 mmHg）21例 ；中度PAH組（35 mmHg＜ mPAP≤45 mmHg）14例；重度PAH組（mPAP＞45 mmHg）23例，取患者肺動脈血2 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定其肺動脈血漿核因子-κB濃度水平，并分析其與mPAP的關(guān)系。

結(jié)果： 4組患者血漿核因子-κB濃度無PAH組為（180.59±10.16） ng/L，輕度PAH組為（572.83±34.80） ng/L，中度PAH組為（980.85±24.95） ng/L，重度PAH組為（1 253.4±130.8） ng/L，4組之間血漿核因子-κB濃度依次升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）。血漿核因子-κB濃度與mPAP呈正相關(guān)（ r = 0.856 ，P＜ 0.01）。

結(jié)論：核因子-κB參與了左向右分流型先天性心臟病并PAH的病理生理過程，其血漿濃度可作為評估患者嚴重程度的參考指標之一。核因子-κB對監(jiān)測PAH的發(fā)生、發(fā)展動態(tài)變化過程有一定意義及臨床價值。

高血壓， 肺性；心臟缺損，先天性；核因子-κB

Abstract

Objective: To explore the impact of nuclear factor-kappa B （NF-κB） in patients with left-to-right shunt congenital heart disease （CHD）combining pulmonary arterial hypertension （PAH） and its clinical significance.

Methods: A total of 78 relevant patients were enrolled in this study. According to mean pulmonary artery pressure （mPAP）measured during operation， the patients were divided into 4 groups: Non-PAH group， the patients with mPAP≤25 mmHg， n=20， Mild PAH group， 25 mmHg mPAP≤35 mmHg， n=21， Moderate PAH group， 35 mmHg＜mPAP≤45 mmHg， n=14 and Severe PAH group，mPAP＞45 mmHg， n=23. 2 mL pulmonary artery blood was taken from each patient and plasma level of NF-κB was measured by ELISA to study the relationship between NF-κB and mPAP.

Results: Pulmonary arterial plasma levels of NF-κB were increased accordingly as in Non-PAH group was （180.59 ± 10.16）ng/L， in Mild PAH group was （572.83 ± 34.80） ng/L， in Moderate PAH group was （980.85 ± 24.95） ng/L and in Severe PAH group was （1 253.4 ±130.8） ng/L， all P＜0.01； NF-κB level was positively related to mPAP （r=0.856， P＜0.01）.

Conclusion: Plasma level of NF-κB was involved in the pathological physiology process of left-to-right shunt CHD combining PAH， it couldbe used as one of the references for distinguishing the severity of PAH and for monitoring the dynamic changes of PAH in relevant patients.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31: 885.）

先天性心臟病是臨床上較常見的先天畸形，晚期并發(fā)癥包括肺動脈高壓（PAH），即肺血管發(fā)生不可逆性改變，肺小動脈內(nèi)膜纖維化增生導(dǎo)致管腔阻塞，主肺動脈明顯擴張進展為艾森曼格綜合征，失去手術(shù)時機，患者最后往往因右心衰竭而死亡。PAH發(fā)生機制尚未完全闡明，近年來炎癥因素的作用逐步得到重視，炎癥因素導(dǎo)致肺小血管功能紊亂、內(nèi)皮細胞異常增殖，平滑肌細胞過度增生，最終肺部細小動脈管腔狹窄，形成PAH［1］。炎性細胞因子的產(chǎn)生受復(fù)雜信號通路的調(diào)節(jié)，其中最為重要的是核因子-κB炎性反應(yīng)信號通路，核因子-κB的激活在炎性反應(yīng)中起中心調(diào)控作用［2］，近年研究發(fā)現(xiàn)，血漿中核因子-κB的濃度對PAH的發(fā)生、發(fā)展有影響，為此我們對78例左向右分流型先天性心臟病并PAH患者進行研究，探討核因子-κB與PAH的關(guān)系。

1　資料與方法

對象：選取2014-08至 2015-03在湘雅附二醫(yī)院心內(nèi)科、心胸外科收治的78例左向右分流型先天性心臟病患者，其中男性19例，女性59例，年齡14～57歲，平均年齡為（32.18±5.02）歲。其中房間隔缺損（ASD）40例，室間隔缺損（VSD）19例，動脈導(dǎo)管未閉（PDA）19例。入選患者均為單純ASD、VSD、PDA，并經(jīng)體格檢查、輔助檢查及心臟多普勒血流顯像確診。排除標準：排除合并其他畸形及血液內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)疾病的患者；排除其他原因相關(guān)的PAH，如特發(fā)性PAH、遺傳性PAH、急慢性肺栓塞、門脈高壓、結(jié)締組織疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肺靜脈閉塞/肺毛細血管瘤及左心相關(guān)性疾病等；排除左心室射血分數(shù)＜50%的患者；排除合并高血壓、心瓣膜病、冠心病、心功能不全、高度房室傳導(dǎo)阻滯、腎功能異常、心房顫動患者。實驗分組：依據(jù)術(shù)中所測平均肺動脈高壓（mPAP），按照PAH診斷標準［3］分為無PAH組（mPAP ≤ 25 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）20例；輕度PAH組（25 mmHg ＜ mPAP≤ 35 mmHg）21例 ；中度PAH組（35 mmHg＜mPAP≤45 mmHg）14例；重度PAH組（mPAP＞45 mmHg）23例。各組之間性別、年齡、身高、體重比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

方法：用酶聯(lián)免疫分析法檢測血漿核因子-κB濃度，用酶標儀在450 nm 波長下測定吸光度（OD 值），通過標準曲線計算樣品中核因子-κB含量。

2　結(jié)果

4組患者血漿核因子-κB濃度比較（圖1）：無PAH組為（180.59±10.16） ng/L，輕度PAH組為（572.83±34.80） ng/L，中度PAH組為（980.85±24.95）ng/L，重度PAH組為（1 253.4±130.8） ng/L。4組間行兩兩比較，肺動脈壓力增高的程度不同，血漿核因子-κB含量也不同，且隨著肺動脈壓力的增高而升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）。

圖1　 4組患者血漿中核因子-κB濃度比較

血漿核因子-κB濃度與mPAP相關(guān)性分析（圖2）：經(jīng)Pearson直線相關(guān)分析，血漿核因子-κB濃度與mPAP呈正相關(guān) （r=0.856 ，P＜0.01）。

圖2　 血漿核因子-κB濃度與平均肺動脈高壓的相關(guān)性分析

3　討論

核因子-κB是廣泛存在于動物界的一種核轉(zhuǎn)錄因子，在細胞中處于非活性狀態(tài)，但他的激活不需要產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)，因此也被稱為“速效”轉(zhuǎn)錄因子。在低氧、毒性物質(zhì)、機械力等的刺激下，肺小動脈及微小動脈內(nèi)皮細胞的核因子-κB被激活，激活的核因子-κB刺激各種炎癥因子，且呈級聯(lián)放大反應(yīng)［4］表達 。同時，核因子-κB本身可調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄細胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達增加，從而促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展［5］。

本研究中發(fā)現(xiàn)，血漿中核因子-κB的濃度與mPAP呈明顯相關(guān)性，且隨mPAP的升高核因子-κB濃度隨之升高。可以推測，在PAH的發(fā)生發(fā)展過程中，核因子-κB始終作為一個關(guān)鍵的中間環(huán)節(jié)，隨著各個炎癥細胞因子和黏附分子的表達增加，核因子-κB表達也隨之增多，而釋放入血的含量也隨之增多。因此，血漿核因子-κB的濃度可以作為衡量左向右分流型先天性心臟病并PAH嚴重程度的一個重要的觀測指標。多個動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)［6-8］，辛伐他汀和阿托伐他汀可以抑制大鼠肺血管平滑肌細胞中核因子-κB的活化，并能抑制PAH的發(fā)展，因此認為，辛伐他汀的“抗炎”作用有可能通過抑制核因子-κB的活化而達到抗炎效果，這也證明核因子-κB在肺動脈的炎癥反應(yīng)中的重要性。當然，血漿核因子-κB的濃度是否能夠完全反映核因子-κB活化的量，還需要在以后的研究中進一步明確。

研究核因子-κB與肺動脈高壓的關(guān)系最終需要應(yīng)用到治療，目前，雖然一些藥物已用來治療PAH，包括前列腺素類、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、血管活性腸肽及血管內(nèi)皮舒張因子（一氧化氮）等，但都是單炎癥因子的抑制，且長期療效和逆轉(zhuǎn)PAH上目前沒有得到證實。核因子-κB作為炎癥反應(yīng)的一個中間環(huán)節(jié)，通過抑制核因子-κB的活化，可以抑制各種炎癥細胞因子和黏附分子與核因子-κB之間的炎癥級聯(lián)放大效應(yīng)，因而治療效果有可能好于抑制單個炎癥細胞因子的表達。因此，有理由相信，在以后核因子-κB與PAH相關(guān)研究中進一步被闡明病理、生理機制，定會研制出通過抑制核因子-κB激活這一條途徑而治療PAH的藥物，從而帶給PAH患者新的希望。

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Analysis of Plasma Levels of Nuclear Factor-κB in Patients With Left-to-right Shunt Congenital Heart Disease Combining Pulmonary Arterial Hypertension

ZHU Dan， GUO Cai-yan， PENG Bin， FANG Zhen-fei.
Department of Cardiology， Chenzhou City First People’s Hospital， Chenzhou （423000）， Hunan， China
Corresponding Author: FANG Zhen-fei， Email:zhenfeifang@sohu.com

Hypertension， pulmonary； Heart defects， congenital； Nuclear factor-kappa B

2016-03-11）

（編輯：漆利萍）

423000 湖南省，郴州市第一人民醫(yī)院 心內(nèi)科（朱丹、郭彩艷、彭彬）；湘雅附二醫(yī)院 心內(nèi)科（方臻飛）

朱丹 住院醫(yī)師 碩士 主要從事心血管疾病診治 Email: zzq5555@126.com 通訊作者：方臻飛 Email:zhenfeifang@sohu.com

R541

A

1000-3614（2016）09-0885-03 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.09.014