2型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變和脂聯(lián)素的相關(guān)性分析

黎丹鳳　張進(jìn)安　劉　軍

(1復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科　上海　200240; 2 復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院內(nèi)分泌科　上海　201508)

?

2型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變和脂聯(lián)素的相關(guān)性分析

黎丹鳳1,2張進(jìn)安2劉軍1△

(1復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科上海200240;2復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院內(nèi)分泌科上海201508)

目的探討血清脂聯(lián)素水平與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)的相關(guān)性。方法收集T2DM住院患者165例,根據(jù)眼底檢查分為正常眼底(non-DR,NDR)組83例和DRP組82例,同期正常健康人群82例作為正常對照(normal control,NC)組。收集病史并檢測各組血清中脂聯(lián)素水平及相關(guān)生化指標(biāo)。結(jié)果與NC組比較,NDR組和DR組糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2小時血糖、血肌酐、胱抑素C明顯升高 (P<0.05),血清脂聯(lián)素水平明顯下降 (P<0.05)。與NDR組比較,DR組血清脂聯(lián)素水平明顯下降,病程、胱抑素C、餐后2小時血糖升高明顯 (P<0.05)。二元Logistic回歸結(jié)果顯示低血清脂聯(lián)素水平及糖尿病病程是T2DM合并視網(wǎng)膜病變的危險因素。結(jié)論血清脂聯(lián)素水平與T2DM合并視網(wǎng)膜病變呈負(fù)相關(guān)。

2型糖尿病;脂聯(lián)素;視網(wǎng)膜病變

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是最常見的內(nèi)分泌代謝疾病,目前其患病率達(dá)到11.6%[1]。其最常見的微血管并發(fā)癥之一是糖尿病眼底病變,也是導(dǎo)致成人失明的首要病因[2],主要病理特征為進(jìn)展性微血管病變,但發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚。一般認(rèn)為視網(wǎng)膜微血管病變受以下幾個機(jī)制調(diào)控:多元醇途徑亢進(jìn)、蛋白激酶C信號通路激活、終末糖基化產(chǎn)物積累、氧化應(yīng)激、血管生長因子的過度表達(dá)和黏附分子的作用[3-5]。

近年來,脂肪因子對糖尿病及其并發(fā)癥影響的研究明顯增加,脂聯(lián)素(adiponectin,APN)是脂肪細(xì)胞表達(dá)最豐富的蛋白質(zhì)產(chǎn)物之一,在T2DM及糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic rectinopathy,DR)的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。APN有增加胰島素敏感性、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抑制視網(wǎng)膜新生血管等作用[6-8]。已有動物實驗證實,對視網(wǎng)膜病變小鼠進(jìn)行APN注射,新生血管較對照組明顯減少[9]。目前APN治療DR的研究主要集中在動物實驗,臨床研究較少。本研究探究了血清APN在糖尿病伴或不伴DR的人群中的水平并進(jìn)行了相關(guān)性分析,為APN在DR中的治療提供一定的理論依據(jù)。

資 料 和 方 法

研究對象納入復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院內(nèi)分泌科2013年12月至2016年1月住院的T2DM患者165例 (男性92例,女性73例),年齡39～75歲,平均 (57.36±7.92)歲,均符合1999年世界衛(wèi)生組織 (WHO)制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。糖尿病診斷依據(jù)糖尿病癥狀 (多飲多尿多食體重下降)加隨機(jī)靜脈血漿葡萄糖濃度≥11.1 mmol/L,或空腹靜脈血漿葡萄糖濃度≥7.0 mmol/L,或口服75 g無水葡萄糖耐量試驗2 h血糖濃度≥11.1 mmol/L,無糖尿病癥狀者改日重復(fù)檢測證實。排除高血壓、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病和其他影響視網(wǎng)膜的眼部疾病。

分組及倫理所有患者均經(jīng)過眼科醫(yī)師進(jìn)行眼底檢查,根據(jù)有無DR,分為DR組82例 (男47例,女35例)和 正常眼底(non-DR,NDR組)83例 (男45例,女38例)。根據(jù)性別年齡匹配原則,納入82例 (男47例,女35例)健康對照患者為正常對照組 (NC組),來自金山醫(yī)院同時段健康體檢人群,年齡49～74歲,平均 (57.76±6.83)歲。本研究方案經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院倫理委員會審核通過,所有患者在參與本次調(diào)查前均簽署了知情同意書。

資料搜集及指標(biāo)測定患者臨床資料包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù) (body mass index,BMI)、APN、血脂、胱抑素C (CysC)、血肌酐 (Scr)、糖化血紅蛋白 (HbA1c)、空腹血糖 (FPG)、餐后2 h血糖 (2 hPG)、糖尿病病程、血壓。眼科檢查由眼科專科醫(yī)師進(jìn)行,均行阿托品散瞳后,通過眼底鏡檢查加眼底攝片方法檢查眼底,采用2002年制定的DR國際臨床分級標(biāo)準(zhǔn),判斷有無DR。所有被檢者禁食12 h后,于次日晨8點進(jìn)行體檢,采集空腹血樣本3 mL,血樣本3 724×g離心5 min后吸取血清,冰凍于-70 ℃保存,所有樣本收集后采用同一批次試劑統(tǒng)一測定。血清APN測定采用ELISA法 (上海芬諾生物科技有限公司)。

結(jié)　　　果

研究對象的臨床特征 分析各指標(biāo)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn):與NC組比較,NDR組和DR組中HbA1c、FPG、2hPG、Scr、CysC均明顯升高,APN則明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)。年齡、BMI、收縮壓 (SBP)、舒張壓 (DBP)、三酰甘油 (TG)、總膽固醇 (TC)、高密度脂蛋白 (HDL-C)和低密度脂蛋白 (LDL-C)之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。DR組和NDR組比較,病程、CysC、2hPG升高明顯,APN下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05,表1)。

表1　DR組、NDR組和NC組一般情況比較

(1)vs.NC group,(2)vs.NDR group,P<0.05.a1 mmHg=0.133 kPa.

二元Logistic回歸分析結(jié)果以有無DR為因變量,以病程、2 hPG、APN和CysC為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,在調(diào)整了年齡、性別、FPG、2 hPG、CysC等因素后,影響T2DM患者視網(wǎng)膜病變的因素主要有APN和病程,其中APN (OR=0.18)是眼底病變的保護(hù)性因素,病程 (OR=1.24)為危險因素。回歸方程能解釋的總變異為53.48% (R2=0.534 8,P<0.05),具體Logistics回歸分析結(jié)果見表2。

表2　DR危險因素的Logistic回歸分析

討　　　論

APN是脂肪細(xì)胞分泌的特異性血清蛋白質(zhì),越來越多的研究發(fā)現(xiàn),它與肥胖、心血管疾病、糖尿病等多種疾病密切相關(guān)。APN有增加胰島素敏感性、抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用。APN通過激活環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A信號通路,抑制TNF-α,降低黏附分子等炎性因子的轉(zhuǎn)錄及表達(dá),減輕內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng),進(jìn)而抑制DR的發(fā)生[8]。Lyzogubov 等[10]在激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管小鼠模型中,給予重組APN注射治療后脈絡(luò)膜新生血管面積顯著減少,房水內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)水平亦明顯下降,考慮APN通過拮抗VEGF,從而抑制視網(wǎng)膜新生血管。朱巧平等[9]在氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變的小鼠實驗中發(fā)現(xiàn),給予腹腔內(nèi)APN注射組較未治療組視網(wǎng)膜病理性新生血管明顯減少,其作用機(jī)制可能是通過激活內(nèi)源性內(nèi)皮型一氧化氮合酶,促進(jìn)生理性一氧化氮形成,同時抑制了活性氧、活性氮的產(chǎn)生,減輕氧化應(yīng)激對視網(wǎng)膜的損傷。

本研究發(fā)現(xiàn)T2DM組血清APN水平低于NC組,DR組的APN濃度低于NDR組。這和戚曉淵等[11]的研究相似,其研究發(fā)現(xiàn)血清APN水平在正常人群、無DR糖尿病患者、非增殖期DR患者、增殖期DR的患者中呈現(xiàn)逐步下降趨勢,提示血清APN水平與DR嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

二元Logistic回歸分析顯示糖尿病病程是DR發(fā)生的獨立危險因素之一,與多個研究結(jié)果均符合。英國的前瞻性糖尿病研究 (UKPDS)對1919例糖尿病患者進(jìn)行了6年的追蹤觀察,發(fā)現(xiàn)隨著糖尿病病程的延長,DR的患病率增高[12]。王芳等[13]對45歲以上糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn),糖尿病病程≤5年、5～10年、10～15年、15～20年和>20年時DR的患病率逐年增高,分別為11.8%、13.2%、15.4%、27.0%和62.5%。研究發(fā)現(xiàn)長期慢性高血糖可以通過多個途徑對視網(wǎng)膜產(chǎn)生影響,引起DR。其中多元醇途徑、終末糖基化產(chǎn)物積累、氧化應(yīng)激和血管生長因子的高表達(dá)發(fā)揮了重要作用。

我們的研究發(fā)現(xiàn)APN在DR發(fā)生發(fā)展中起到重要作用,對判斷病情、判斷預(yù)后有一定意義。

[1]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南 (2013版)[J].中華糖尿病雜志,2014,6(7):447-498.

[2]ZHANG X,SAADDINE JB,CHOU CF,etal.Prevalence of diabetic retinopathy in the United States,2005-2008[J].JAMA,2010,304 (6):649-656.

[3]易茜璐,于明香.糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制[J].復(fù)旦學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2010,37 (5):604-607.

[4]WAN TT,LI XF,SUN YM,etal.Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic retinopathy[J].BiomedPharmacother,2015,74 (8):145-147.

[5]STITT AW,CURTIS TM,CHEN M,etal.The progress in understanding and treatment of diabetic retinopathy[J].ProgRetinEye,2016,51 (3):156-186.

[6] MIRZA S,HOSSIAN M,MATHEWS C,etal.Type 2-diabetes is associated with elevated levels of TNF-alpha,IL-6 and adiponectin and low levels of leptin in a population of Mexican American:a cross-sectional study[J].Cytokine,2012,57 (1):136-142.

[7]HIGUCHI A,OHASHI K,SHIBATA R,etal.Thiazolidinediones reduce pathological neovascularization in ischemic retina via an adiponectin-dependent mechanism [J].ArteriosclerThrombVascBiol,2010,30 (1):46-53.

[8]LIM S,QUON MJ,KOH KK.Modulation of adiponectin as a potential therapeutic strategy[J].Atherosclerosis,2014,233 (2):721-728.

[9]朱巧平,謝安明,郝艷芳.脂聯(lián)素對小鼠氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變的保護(hù)作用[J].國際眼科雜志,2015,15 (10):1695-1699.

[10]LYZOGUBOV VV,TYTARENKO RG,BORA NS,etal.Inhibitory role of adiponectin peptide I on rat choroidal neovascularization[J].BiochimBiophysActa,2012,1823 (8):1264-1272.

[11]戚曉淵,孫澤林,戚素銀,等.糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清瘦素和脂聯(lián)素的變化[J].中國綜合臨床,2014,30 (12):1287-1290.

[12]STRATTON IM,KOHNER EM,ALDINGTON SJ,etal.UKPDS 50:risk factors for incidence and progression of retinopathy in type Ⅱ diabetes over 6 years from diagnosis[J].Diabetologia,2001,44 (2):156-163.

[13]王芳,王春芳,閏建林.45歲以上糖尿病患者中糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率調(diào)查及相關(guān)危險因素分析[J].中華實驗眼科雜志,2013,31 (8):783-787.

E-mail:liujun@5thhospital.com

Analysis on the relationship between adiponectin and diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus

LI Dan-feng1,2, ZHANG Jin-an2, LIU Jun1△

(1DepartmentofEndocrinology,theFifthPeople′sHospitalofShanghai,FudanUniversity,Shanghai200240,China;2DepartmentofEndocrinology,JinshanHospital,FudanUniversity,Shanghai201508,China)

ObjectiveTo investigate the correlation of adiponectin concentration and diabetic retinopathy (DR) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).MethodsWe collected 165 T2DM cases and divided them into 83 cases of non-diatetic retinopathy (NDR) group and 82 cases of DR group according to ocular fundus examination.Another 82 healthy individuals (age and gender matched) were recruited as the normal control group (NC).We collected their medical history,adiponectin concentration and other related biochemical indicators.ResultsCompared with the NC group,glycosylated hemoglobin A1c,fasting blood glucose,2 h postprandial plasma glucose,serum creatinine,cystatin C were significantly higher in DR and NDR groups (P<0.05),and the concentration of serum adiponectin was significantly decreased (P<0.05).Compared with NDR group,the concentration of serum adiponectin was significantly decreased,and the course of disease,2 h postprandial plasma glucose and cystatin C were significantly higher in DR group (P<0.05).Binary Logistic regression results showed that the serum adiponectin concentration and disease course were the risk factors for type 2 diabetic retinopathy.ConclusionsThe concentration of serum adiponectin and DR of T2DM is negatively correlated.

type 2 diabetes mellitus;adiponectin;diabetic retinopathy

R587.1

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.012

2016-01-22;編輯:張秀峰)

復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院院級課題 (2013-9)

*This work was supported by the Fund of Jinshan Hospital,Fudan University (2013-9).