多柔比星脂質體引起擦爛樣皮炎1例報道并文獻復習

王懋莉　陳宏亮　王富文　殷初陽　宋　暉　孫　建　丁　昂

(復旦大學附屬婦產科醫院乳腺科　上海　200011)

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多柔比星脂質體引起擦爛樣皮炎1例報道并文獻復習

王懋莉陳宏亮王富文殷初陽宋暉孫建丁昂△

(復旦大學附屬婦產科醫院乳腺科上海200011)

多柔比星脂質體(pegylated liposomal doxorubi-cin,PLD)通過脂質體包裹蒽環類藥物,增加蒽環類藥物在腫瘤組織中的濃度,同時減少對正常組織的毒性作用和不良反應,可用于轉移性乳腺癌的治療。其最常見的劑量限制性毒性是對皮膚的刺激作用,包括手足綜合征和手足部位以外的皮膚不良反應。局部擦爛樣皮炎的發生機制尚待明確,由于缺乏特異性組織病理學特征,診斷較為困難。一旦出現PLD相關皮膚不良反應,建議根據不良反應的嚴重程度,延遲PLD給藥或減小劑量,直至換藥。針對皮損給予全身和局部治療,同時開展預防措施。本文報道了1例PLD引起的擦爛樣皮炎,同時進行文獻回顧。

臨床資料女性,69歲,既往因“左乳癌”行“左乳癌保乳+前哨淋巴結活檢+左腋窩淋巴結清掃術”。病理檢查示:左乳腺浸潤性導管癌,Ⅲ級,T2N1M0,標本上、下、內、外、基底切緣及皮膚均未見癌累及。左腋下前哨淋巴結2/5。左腋下淋巴結0/11。免疫組化結果:Her-2(3+),ER(-),PR(-),Ki-67(10%+)。患者術后接受AC-TH方案輔助治療,行“CTX 0.8 g+鹽酸多柔比星脂質體注射液(商品名:里葆多,上海復旦張江生物醫藥股份有限公司)40 mg”化療2次。化療期間患者未發生皮膚毒性作用和不良反應;第3個化療周期結束后1～2天開始,患者上臂內側(圖1)、下腹部、腹股溝區、下肢(圖2)部位皮膚出現濕疹樣紅斑改變伴瘙癢,逐漸加重,患者生活質量下降,但仍能進行正常活動,口腔等黏膜及手足部位皮膚無改變,無發熱。

患者于皮膚科就診,考慮化療抑制免疫系統,體內病毒復制,致皮膚濕疹,予復方甘草酸酯、內羅酯等口服藥物和外用藥物對癥處理,瘙癢無緩解,皮損無好轉。輾轉至我科就診,根據美國國立腫瘤研究所毒性評價標準(NCI-CTC)診斷患者為化療相關2級皮膚毒性反應[1],考慮為PLD引起的擦爛樣皮炎。患者為早期乳腺癌術后輔助化療,建議調整化療方案,后續行“CTX 0.8 g+PLD 120 mg”化療1次,序貫TH治療。針對患者的皮膚毒性作用,局部采用冷敷及保濕乳霜涂抹,瘙癢癥狀緩解。停用PLD后,患者皮損癥狀逐漸好轉,皮疹顏色由紅轉黑,至皮屑脫落。處理有效,患者皮膚毒性作用緩解,后續乳腺癌輔助治療未受影響。

圖1PLD引起的擦爛樣皮炎的皮損表現(上臂內側)

Fig 1Skin lesions of intertriginous epidermal dysmaturation caused by PLD (medial upper arm)

圖2PLD引起的擦爛樣皮炎的皮損表現(下肢)

Fig 2Skin lesions of intertriginous epidermal dysmaturation caused by PLD (lower limb)

討論PLD主要活性成分為蒽環類藥物多柔比星,通過脂質體包裹蒽環類藥物以增加蒽環類藥物在腫瘤組織中的濃度,提高殺傷腫瘤細胞的療效,同時降低其在正常組織中的濃度,減少毒性作用和不良反應,尤其是心臟毒性[2-3],可用于轉移性乳腺癌的治療。

PLD可能引起胃腸道不良反應、注射相關不良反應、注射部位不良反應、心臟毒性、骨髓抑制、皮膚不良反應等。最常見的劑量限制性毒性是皮膚不良反應,包括脫發、手足綜合征、手足部位以外的皮損等,其機制尚未明確,可能的原因是脂質體經聚乙二醇化后,保護脂質體免受單核巨噬細胞識別,藥物在血液循環中的半衰期延長,親水性的脂質外膜可促進藥物在皮膚組織中的積累[4],尤其是汗腺組織,從而造成皮膚損害[5]。局部血管的微小創傷或擴張可導致PLD進入皮膚角質層,通過激活環氧化酶2介導的炎性反應或直接作用產生細胞毒性,加重皮膚損害[6]。

PLD的皮膚不良反應多樣,最常發生在上肢末端的掌部或下肢末端的足部,臨床上稱為手足綜合征,又稱為手足紅腫綜合征(palmoplantar erythrodysesthesia,PPE)或肢體末端紅斑改變。累及手足以外其他部位皮膚的不良反應少見,可見于溫暖的摩擦部位,如腋窩、腹股溝區、腰間[7]。皮損可表現為單純紅斑,伴或不伴水腫、脫屑、潰瘍、功能障礙等。本例患者在上臂內側(圖1)、下腹部、腹股溝區、下肢(圖2)部位出現擦爛樣皮損表現,臨床應結合病史行診斷及鑒別診斷。

PLD引起的皮膚不良反應無特異性組織病理學特征,鏡下可表現為表皮萎縮、角質增生、角質細胞壞死、表皮基底層空泡樣變、皮膚乳頭層血管周圍淋巴細胞浸潤[7-10]。Martorell-Calatayud等[11]報道在擦爛樣皮炎病變區域可見紅細胞破壞及汗管化生。在缺乏手足綜合征等典型臨床表現的情況下,診斷PLD引起的皮膚不良反應可能較為困難,需與好發于皮膚褶皺處的皮膚炎癥、真菌性皮炎等鑒別。

一旦考慮為PLD引起的皮膚不良反應,應根據不良反應的嚴重程度,延遲給藥或減小劑量,直至換藥[6],并針對皮損給予全身和局部治療。

本例患者接受PLD類藥物鹽酸多柔比星脂質體注射液后出現手足部位以外的累及上臂內側、下腹部、腹股溝區、下肢部位皮膚的嚴重的皮膚濕疹樣病變,伴瘙癢,首先考慮PLD藥物引起的擦爛樣皮炎,局部冷敷、保濕乳霜涂抹后,瘙癢癥狀得到緩解。患者為早期乳腺癌,T2N1M0,分子分型為HER2過表達型,非轉移性乳腺癌,并非PLD治療的適應人群。結合患者病理及一般情況,建議其更改輔助化療方案為“CTX+PLD”,序貫TH治療。在停用PLD藥物后,患者皮損癥狀好轉,后續乳腺癌輔助治療未受影響。

嚴重的皮膚不良反應不僅降低了患者的生活質量,同時會影響患者的乳腺癌綜合治療。在PLD用藥同時,建議積極預防相關皮膚不良反應的發生。預防手足綜合征的措施包括:在PLD輸液治療的同時手足部位冰敷,日常使用保濕乳霜,避免受傷、壓迫、受熱,預防性使用維生素B6,局部使用99%的二甲亞砜,口服皮質激素藥物有效[6,12-13]。針對手足部位以外的擦爛樣皮炎的預防與治療報道相對較少,可參考手足綜合征治療原則。

PLD引起皮膚不良反應的發生機制尚待明確,因缺乏特異性組織病理學特征,診斷較為困難,臨床醫師應引起重視。局部冰敷,使用保濕乳霜,避免受傷、壓迫、受熱,維生素B6可作為一線預防措施;短期口服皮質醇類激素、局部使用皮質醇類軟膏對PLD引起的皮膚毒性反應具有治療作用,同時可作為二線的預防措施。

多柔比星;脂質體;皮炎

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R758.2

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10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.023

2015-02-17;編輯:段佳)