血清RBP4與sdLDL聯合檢測與2型糖尿病患者并發動脈粥樣硬化的相關性分析

楊庭顯，康海巖

(青海大學附屬醫院 核醫學科，青海 西寧810001)

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血清RBP4與sdLDL聯合檢測與2型糖尿病患者并發動脈粥樣硬化的相關性分析

楊庭顯，康海巖

(青海大學附屬醫院 核醫學科，青海 西寧810001)

目的探討血清RBP4及sdLDL水平與2型糖尿病患者合并動脈粥樣硬化的相關性。方法將183例2型糖尿病患者作為實驗組，95例體檢的健康者作為對照組。對實驗組患者行頸動脈B超，根據IMT厚度分為IMT正常組84例，IMT增厚組99例。收集各組患者一般資料，檢測各組患者血清RBP4、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平。結果 ①糖尿病兩組血清RBP4、TG、TC、LDL-C以及sdLDL水平都高于健康人正常對照組，且具有統計學意義(P<0.05)。血清HDL-C水平則低于正常對照組，且有顯著性差異(P<0.05)。②糖尿病組IMT增厚組中的RBP4，LDL-C，sdLDL水平高于IMT正常組(P<0.05)，HDL-C水平低于IMT正常組(P<0.05)。③相關性分析顯示，2型糖尿病合并IMT增厚患者的血清TC、TG、LDL-C、sdLDL水平均與RBP4 呈正相關(P<0.05)，血清HDL-C水平與RBP4 沒有相關性(r值為0.13，P>0.05)，其中sdLDL與RBP4呈高度相關(r>0.7)。結論sdLDL和RBP4水平變化對2型糖尿病患者AS形成具有預警意義。

2型糖尿病；動脈粥樣硬化；視黃醇結合蛋白4；小而密低密度脂蛋白

(Chin J Lab Diagn,2016,20:1457)

視黃醇結合蛋白4(RBP4)作為一種新的脂肪因子，與糖脂代謝紊亂、高血壓密切相關，在2型糖尿病患者中是一個重要的代謝指標[1,2]。同時，與糖脂代謝、胰島素抵抗相關人血漿低密度脂蛋白(LDL)升高被認為是致動脈粥樣硬化(AS)的危險因素之一。LDL存在著不均一性，是由形狀相似、大小不一的顆粒組成的集合體，而其亞組分之一的小而密低密度脂蛋白(sdLDL)，與AS的相關性近年備受關注。本研究旨在探索聯合檢測2型糖尿病患者血清中RBP4及sdLDL水平對AS是否具有相關性，從而探討兩者作為2型糖尿病患者并發AS的診斷及治療的臨床指標可能性提供依據。

1　資料與方法

1.1病例選擇

收集2014年9月至2015年8月在我院體檢健康人95例(男性48例，女性47例)，平均(60.71±9.43)歲。以及來院就診的2型糖尿病患者183例(男性96例，女性87例)，平均(62.46±12.39) 歲。2型糖尿病患者診斷根據《WS397-2012糖尿病篩查和診斷》中規定進行診斷，即下列任何一項即可診斷糖尿病： ①有糖尿病典型癥狀如多飲、多尿、多食、消瘦、乏力等，空腹血糖≥7.0mmol/L，隨機血糖≥11.1mmol/L。②空腹血糖不止一次≥7.8mmol/L。③空腹血糖為臨界值，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT) 2h血糖≥11.1mmol/L。排除妊娠及哺乳期婦女； 最近15d服用各類治療藥物而影響檢測結果者；并發有其他系統嚴重病變者；未能按項目要求完成全部檢測者；還在參與其他臨床觀測項目者；病情危重者。

1.2研究方法

1.2.1標本處理采集患者清晨空腹靜脈血4ml，30min內離心分離血清。

1.2.2血脂檢測在日立7600全自動生化分析儀上，使用日本DenkaSeiken公司生產的sdLDL-EX試劑盒測定sdLDL，浙江東甌生物技術公司生產的試劑盒檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.2.3血清RBP4測定在日立7600 全自動生化儀上使用上海北加生化試劑有限公司生產的試劑盒，采用免疫透射比濁法測定RBP4。

1.2.4頸總動脈中層厚度(IMT)超聲檢查采用美國Philips5500型彩色超聲儀，測量頸總動脈(距分叉部 1.5-2.0cm以內)及分叉處前后壁、頸內動脈起始端、頸動脈竇部3個點的IMT，兩側共 6 點值，取其平均值。根據歐洲高血壓指南[6]將IMT≥1.0mm(伴或不伴斑塊)，定義為動脈粥樣硬化靶器官損害標志。按所測頸動脈IMT值分為 2 組，IMT增厚組(IMT≥1.0mm)99例，伴或不伴斑塊；IMT正常組(IMT<1.0mm)84例。

1.3統計學方法

2　結果

2.1血脂及RBP4測定

2型糖尿病患者RBP4、TG、TC、LDL-C以及sdLDL水平都高于正常對照組，且具有統計學意義(P<0.05)。血清HDL-C水平則低于正常對照組，且有顯著性差異(P<0.05)。糖尿病IMT增厚組中的RBP4，LDL-C，sdLDL水平高于IMT正常組(P<0.05)，HDL-C水平低于IMT正常組(P<0.05)，TG，TC在兩組之間沒有顯著性差別。見表1。

表1　正常對照組及糖尿病患者兩組臨床資料 ±s)

2.2相關性分析

Spearman相關性分析顯示，2型糖尿病合并IMT增厚患者血清TC、TG、LDL-C、sdLDL水平均與RBP4 呈正相關(P<0.05) ，血清HDL-C水平與RBP4 沒有相關性(r值為0.13，P>0.05)，其中sdLDL與RBP4呈強相關性(r>0.7)。結果見表2。

表2　2型糖尿病患者血清RBP4與其他指標的相關性

3　討論

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)已成為冠心病和其他致動脈粥樣硬化性疾病危險性評估的重要指標。眾多指南推薦LDL-C作為降脂靶點[3-6]。但有研究提示LDL水平的改變與IMT的改變并不一致[7]。LDL是一種具有明顯異質性的顆粒，可以分為sdLDL、中密度低密度脂蛋白及大而輕低密度脂蛋白。有研究表明，糖尿病患者體內LDL顆粒以小而密LDL為主，可達到55.8%[8]。sdLDL因體積小、唾液酸含量較低、負電荷量少，與血管壁上的蛋白多糖有較強的結合力，更易進入血管內皮細胞。同時sdLDL停留于體內時間較長、對內皮細胞損傷更大，并且極易被氧化修飾成為ox-LDL。巨噬細胞吞噬ox-LDL后成為泡沫細胞，后者不斷地增大、融合，形成粥樣斑塊的脂質核心[9]。因此與LDL相比，sdLDL具有更強致AS的作用。

RBP4是2005年有Yang等[10]發現的一種新型脂肪因子，是胰島素抵抗，腹腔脂肪堆積的較好預測指標，與腹腔內脂肪儲量密切相關。研究表明RBP4是一種新的核受體輔活化子，可能在視黃酸受體(RAR)和視黃醇受體(RXR)等核受體所調節的基因表達過程中發揮了作用[11]，從而導致脂質代謝異常。RBP4mRNA與MCP-1和CD68顯著正相關，提示RBP4水平提高反映了炎癥程度增加。糖尿病被認為是一種低度慢性炎癥狀態，而當脂肪細胞暴露于這種持續、輕微的炎癥狀態下，分泌RBP4使血清中水平升高[12]，并導致葡萄糖轉運蛋白 4(GLUT4)的表達降低，肌肉和肝臟組織對葡萄糖的利用減少。為保證機體能源物質的供應，脂肪細胞釋放過多的甘油三酯。多項研究發現RBP4是動脈粥樣硬化的危險因素，而動脈管壁的慢性炎癥能夠反映動脈粥樣硬化的過程和結果，因此RBP4可能是胰島素抵抗和心血管疾病的中間環節。蔣伏松等研究表明，RBP4與IMT呈顯著相關[13]。本研究結果顯示，與正常對照組相比，2型糖尿病患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C、sdLDL和RBP4水平均有顯著性差異(P<0.05)。糖尿病合并IMT增厚組的血清LDL-C、sdLDL和RBP4水平均高于非增厚組；HDL-C水平則低于非增厚組(P<0.01)。在相關性分析中，糖尿病合并IMT增厚時RBP4與TC、TG、LDL、sdLDL呈正相關，與HDL-C沒有相關性，其中sdLDL與RBP4呈強相關性。因此sdLDL是評價2型糖尿病患者脂類代謝紊亂，特別是LDL顆粒變化的重要指標。RBP4則可能通過血脂代謝紊亂，sdLDL增多，促進2型糖尿病患者動脈管壁炎癥反應，進而并發AS等大血管病變。

[1]VergésB，GuiuB，CercueilJP，etal.Retinol-bindingprotein4isanindependentfactorassociatedwithtriglyceridesandadeterminantofverylowdensitylipoprotein-apolipoproteinB100catabolismintype2diabetesmellitus[J]．ArteriosclerThrombVascBiol， 2012，32(12) :3050.

[2]WangMN，HanYB，LiQ，etal.Higherserumretinolbindingprotein4maybeapredictorofweakmetaboliccontrolinChinesepatientswithtype2diabetesmellitus[J]．IntMedRes，2012,40(4) :1317.

[3]中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(5):390.

[4]Nationalcholesteroleducationprogramexpertpanelondetection，treatmentofhighbloodcholesterolThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)finalreport[J].Circulation，2002，106(25):3143.

[5]StoneNJ,RobinsonJG，LichtensteinAH，etal.2013ACC/AHAguidelineonthetreatmentofbloodcholesteroltoreduceatheroscleroticcardiovascularriskinadults:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines[J].Circulation，2014，129(25):S1.

[6]2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組，中國血脂與動脈粥樣硬化循證工作組等.2014 年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議[J].中華心血管病雜志，2014，42(8):33.

[7]ChienKL，TuYK，HsuHC，etal.DifferentialeffectsofthechangesofLDLcholesterolandsystolicbloodpressureontheriskofcarotidarteryatherosclerosis[J].BMCCardiovascularDisorders，2012，12(66):443.

[8]任利民，高鑫，林寰東，等.新診斷2 型糖尿病血脂譜特點及低密度脂蛋白顆粒直徑的影響因素分析[J].復旦學報(醫學版)，2008,35(2):282.

[9]Rafieian-KopaeiM，SetorkiM，DoudiM，etal.Atherosclerosis:process，indicators，riskfactorsandnewhopes[J].InternationalJournalofPreventiveMedicine，2014，5(8):927.

[10]YangQ，GrahamTE，ModyN，etal.Serumraionlbindingprotein4contributestoinsulinresistanceinobesityandtype2diabetes[J]．Nature，2005，436(7049):356．

[11]SeoJA，KimNH，ParkSY，etal.Serumretinol-bindingprotein4levelsareelevatedinnon-alcoholicfattyliverdisease[J].ClinicalEndocrinology，2008，68(4):555.

[12]Yao-BorengasserA，VarmaV，BodlesAM，etal.Retinolbindingprotein4expressioninhumans：relationshiptoinsulinresistance，inflammation，andresponsetopioglitazone[J].ClinEndocrinolMetab，2007,92(7):2590.

[13]蔣伏松，成興波，李慧娟，等．血清視黃醇結合蛋白4與2型糖尿病頸動脈粥樣硬化的關系[J]．蘇州大學學報(醫學版)，2009，(3):508.

TherelationshipbetweenthelevelofserumRBP4andsdLDLintype2diabetespatientswithatherosclerosis

YANG Ting-xian，KANG Hai-yan.

(Department of Nuclear Medicine，Qinghai University Affiliated Hospital，Xining 810001，China)

ObjectiveToinvestigatetherelationshipbetweentheserumRBP4andsdLDLintype2diabeteswithAS.MethodsWerecruited183type2diabeticpatientsand95healthysubjectsascontrol.Thediabeticpatientsweredividedinto2groupsaccordingtotheIMTvalue，whichareIMTnormalgroup(n=84)，andIMTincreasinggroup(n=99).SerumspecimenswerecollectedandtheserumRBP4，TG，TC，HDL-C，LDL-CandsdLDLweredetermined.Results①TheserumlevelofRBP4，TG，TC，HDL-C，LDL-CandsdLDLindiabeticpatientsarestatisticallydifferentfromhealthysubjects(P<0.05).②Indiabeticgroups，thelevelofRBP4，LDL-C，sdLDLarehigherintheIMTincreasingpatientsthanthatofintheIMTnormalpatients(P<0.05).WhilethelevelofHDL-CislowerintheIMTincreasinggroupthanthatoftheIMTnormalgroup(P<0.05).③AccordingtoSpearsmancorrelationanalysis，thereispositivecorrelationsbetweenTC，TG，LDL-C，sdLDLandRBP4 (P<0.05)，andthereisnocorrelationbetweenHDL-CandRBP4.AndstrongcorrelationisfoundbetweensdLDLandRBP4.ConclusionOurdatasuggestthattheindexesofsdLDLtogetherRBP4arepotentialriskassessmentmarkersfortype2diabeticswithAS.

type2diabetesmellitus；atherosclerosis；RBP4；sdLDL

1007-4287(2016)09-1457-03

R587.2

A

2015-12-24)