TOMOX方案聯合三維適形放射治療中晚期食管癌的近期療效及不良反應觀察

趙一虹　許衛東*　張富利

TOMOX方案聯合三維適形放射治療中晚期食管癌的近期療效及不良反應觀察

趙一虹①許衛東①*張富利①

目的：研究雷替曲塞聯合奧沙利鉑（TOMOX）方案聯合三維適形放射治療對中晚期食管癌的療效及不良反應。方法：選取51例確診為食管癌的住院患者，通過隨機數表法將其分為觀察組（27例）與對照組（24例）。對照組給予三維適形放射治療；觀察組在對照組治療方法的基礎上增加TOMOX方案。對比兩組患者的治療效果、控制期、生存期和不良反應。結果：治療后觀察組完全緩解（CR）率和部分緩解率（PR）均明顯高于對照組，兩組比較有顯著差異（x2=11.411，x2=4.668；P＜0.05）；觀察組的總有效率為96.30%，顯著高于對照組的58.33%，兩組比較有顯著差異（x2=40.767，P＜0.05）；觀察組的2年控制率和2年生存率均明顯高于對照組，兩組比較有顯著差異（x2=5.704，x2=12.602；P＜0.05）；觀察組的急性放射性肺炎發生率和胃腸道反應率均低于對照組，兩組比較有差異（x2=9.191，x2=4.700；P＜0.05）；觀察組的末梢神經炎發生率和白細胞減少率低于對照組，兩組比較無差異（x2=1.454，x2=2.921；P＞0.05）；觀察組的急性食管炎發生率高于對照組，兩組比較有差異（x2=8.991，P＜0.05）。結論：TOMOX方案聯合三維適形放射治療能有效提高短期療效和長期生存率，降低不良反應。

三維適形放射治療；雷替曲塞聯合奧沙利鉑；放射治療；食管癌

［First-author’s address］ Department of radiotherapy， The military general hospital of Beijing People’s liberation army， Beijing 100700， China.

目前，放射治療為食管癌主要治療方案，我國純放射治療的5年生存率約為10%。提高患者的遠期生存率是當今眾多研究的共同目的，而化療聯合放射治療是常見的治療方案［1-3］。本研究探討三維適形放射治療（three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）聯合雷替曲塞和奧沙利鉑（TOMOX）方案化療的療效及不良反應，為臨床治療提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月至2015年12月在陸軍總醫院確診的51例食管癌住院患者，其中男性35例，女性16例；年齡41～73歲，平均年齡為（57.20±11.45）歲。食管病變長度為3.4～10.5 cm，平均長度為（5.62±3.61）cm。病變類型：縮窄性4例，潰瘍性3例，蕈傘型5例，髓質型39例。依據2009年第7版UICC分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期31例，Ⅳ期8例。采用隨機數表法將其分為觀察組（27例）與對照組（24例）。對照組給予三維適形放射治療；觀察組在對照組治療的基礎上增加TOMOX方案。兩組患者在平均年齡、性別比例及病變長度相比無差異，具有可比性。

1.2納入與排除標準

（1）納入標準：①依據2011年衛生部食管癌標準化診治指南［4］確診為食管癌；②血常規、肝腎功能及電解質檢查正常；③無心率失常或心功能不全；④影像學檢查未顯示遠處轉移或擴散。

（2）排除標準：①伴隨甲狀腺腫瘤；②全身性系統免疫疾??；③肝臟、腎臟功能不全。

1.3儀器設備與藥物

使用瓦里安直線加速器（美國），飛利浦螺旋CT（荷蘭），雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，H20090325），奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H20000337）。

1.4治療方法

對照組給予三維適形放射治療，觀察組在對照組的基礎上增加TOMOX方案。

（1）三維適形放射治療。使用瓦里安直線加速器6 MVX射線3D-CRT，定位螺旋CT，制定放射治療計劃，勾選腫瘤體積、臨床靶體積及計劃靶體積，經劑量體積直方圖及等劑量線圖計算后選擇適合的3D-CRT放射治療計劃。以劑量參考為標準，1次/ d，2 Gy/次，5次/周，治療時間為6周。

（2）化療。采用TOMOX方案，靜脈滴注雷替曲塞3 mg/m2，15 min/d，隨后靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，2 h/d，以28 d為1周期。治療期間給予保護肝腎等支持治療，在化療的第1周、第5周各化療1次，在放射治療結束后5周繼續給予原治療計劃，重復治療2個周期。

1.5觀察指標

治療1個周期后復查，行食管道鋇餐檢查，并進行頸部及胸腹部的CT掃描，依據RECIST 1.1版標準將療效分為進展（progressive disease，PD）、穩定（stable disease，SD）、部分緩解（partial response，PR）及完全緩解（complete response，CR）。PR和CR為有效。治療起至復發或進展時間為控制期，治療起至患者死亡日期或隨訪截止日期為生存期，當治療結束后，依據腫瘤放射治療協作組織（radiation therapy oncology group，RTOG）急性放射損傷分級標準3.0及常用藥物毒性標準評定不食反應［7］。對比兩組的療效、控制期、生存期以及不良反應，其中生存期采取電話或門診隨訪。

1.6統計學方法

將本組研究數據錄入SPSS 23.0行數據分析，計數資料行x2檢驗或確切概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組近期療效比較

觀察組的完全緩解率和部分緩解率均為48.15%，顯著高于對照組的25%和33.33%，兩組比較差異有統計學意義（x2=11.411，x2=4.668；P＜0.05）；觀察組的總有效率為96.30%，顯著高于對照組的58.33%，兩組比較差異有統計學意義（x2=40.767，P＜0.05），見表1。

2.2兩組2年控制率及生存率比較

觀察組的2年控制率為74.07%，明顯高于對照組的58.33%，兩組比較差異有統計學意義（x2=5.704，P＜0.05）；觀察組的2年生存期為66.67%，明顯高于對照組的41.67%，兩組比較差異有統計學意義（x2=12.602，P＜0.05），見表2。

表1　兩組患者近期療效比較［例（%）］

表2　兩組患者2年控制率及生存率比較［例（%）］

表3　兩組患者不良反應比較［例（%）］

2.3兩組不良反應比較

觀察組急性食管炎發生率為96.30%，高于對照組的83.33%，兩組比較差異有統計學意義（x2=8.991，P＜0.05）；觀察組急性放射性肺炎發生率為22.22%，低于對照組的41.67%，差異有統計學意義（x2=9.191，P＜0.05）；觀察組白細胞減少率為55.56%，高于對照組的50.00%，但差異無統計學意義（x2=2.921，P＞0.05）；觀察組的胃腸道反應率為70.37%，低于對照組的83.33%，差異有統計學意義（x2=4.700，P＜0.05）；觀察組的末梢神經炎發生率為7.41%，低于對照組的12.5%，但差異無統計學意義（x2=1.454，P＞0.05），見表3。

3　討論

單純性放射治療對食管癌的治療效果一直差強人意，其主要原因為局部控制率低下，轉移率也比較高。近年來的研究表明，放射治療聯合化療能有效提高患者的生存率，故臨床常首選聯合治療方案［8］。國內化療方案主要選擇氟尿嘧啶類或鉑類藥物，而療效卻一般［9］。近年來對紫杉醇的研究項目較多，并取得一定療效，但第1年、第3年生存率并未顯著提升［10］。經相關研究調查顯示，順鉑聯合氟尿嘧啶方案仍然是目前主流治療方案，劑量上常規分割60 Gy更適合國人，而3D-CRT為首選方案［11］。

本研究結果顯示，觀察組的完全緩解率和部分緩解率均明顯高于對照組，其總有效率也顯著高于對照組。觀察組有效率接近100%，與對照組的58.33%形成巨大反差，表明其短期療效值得肯定。觀察組的2年控制率和2年生存率均明顯高于對照組，同樣表明了TOMOX方案聯合放射治療能有效提高患者的生存率。觀察組的急性放射性肺炎發生率、胃腸道反應率均低于對照組。觀察組的末梢神經炎率和白細胞減少率均低于對照組，但差異無統計學意義。觀察組的急性食管炎發生率高于對照組，差異有統計學意義，理論上觀察組的急性食管炎發生率不應高于對照組，可能與試驗例數過少有關，還需相關研究進一步確定。

鉑類與氟尿嘧啶藥物的作用除了自身抗癌外，還能增強3D-CRT的療效，起到增敏作用，晚期作用尤其顯著［11］。與順鉑類相比，能降低對消化道的不良反應，無需大量水化。雷替曲塞是胸腺合成酶抑制劑，屬于喹唑啉葉酸鹽類似物。雷替曲塞被細胞主動攝取后很快被葉酸基聚合谷氨酸合成酶代謝為系列聚谷氨酸，這些代謝物比雷替曲塞具有更強抑制胸腺合成酶作用，從而抑制細胞DNA的合成，且能潴留在細胞內，長時間發揮抑制作用，其作用與氟尿嘧啶相近，且增敏作用強于氟尿嘧啶，但不良反應發生率較低［12-13］。雷替曲塞目前在結直腸癌的治療上效果取得一致認可。國外研究表明，TOMOX方案在治療復發性或轉移性直腸癌完全緩解率高達39%，不良反應可接受，無死亡病例［14］。在分割治療上，早期試驗數據采用放射治療劑量為50 Gy，在放射治療后繼續2周期的鞏固治療，對比常規分割放射治療64 Gy的療效可得，50 Gy的2年生存率為50%，顯著高于64 Gy的0%［15］。本研究的放射治療劑量60 Gy2年生存率為66%，明顯高于50 Gy的50%，可能與同步放射治療劑量、放射治療技術的進步有關。本研究并無5年生存率的數據，故不能很好體現遠期生存率。

綜上所述，TOMOX方案聯合3D-CRT短期療效極佳，能有效提高患者2年生存率，同時不良反應與單純放射治療組相比并未增加，反而有所減少。然而，目前我國對TOMOX方案聯合3D-CRT的研究較少，通過同行的共同研究，可為食管癌的治療提供指導。

［1］王小文，謝金龍，李偉，等.奧沙利鉑聯合多西他賽與聯合5-氟尿嘧啶和亞葉酸治療原發性肝癌的療效比較［J］.海南醫學，2015（3）：329-332.

［2］王文玉，樊紅琨，李曉燕，等.自噬基因Beclin-1通過食管癌相關基因4通路抑制A549肺癌細胞增殖［J］.中華實驗外科雜志，2016，33（4）：1005-1007.

［3］Münch S，Aichmeier S，Hapfelmeier A，et al. Comparison of dosimetric parameters and toxicity in esophageal cancer patients undergoing 3D conformal radiotherapy or VMAT［J］.Strahlenther Onkol，2016，14：1-8.

［4］Uyterlinde W.Overcoming toxicity-challenges inchemoradiation for non-small cell lung cancer［J］. Transl Lung Cancer Res，2016，5（3）：239-243.

［5］紀沛君，張文峰，余操，等.胸腔鏡聯合腹腔鏡治療食管癌的臨床效果觀察［J］.中國醫藥導報，2016，13（2）：89-92.

［6］李曉寧，王瀾，李潤霄，等.三維適形放療和放療聯合化療對中晚期食管癌患者預后影響的比較［J］.中國腫瘤臨床，2016（3）：111-115.

［7］Matsuda S，Takeuchi H，Kawakubo H，et al. Current Advancement in Multidisciplinary Treatment for Resectable cStage Ⅱ/Ⅲ Esophageal Squamous Cell Carcinoma in Japan［J］.Ann Thorac Cardiovasc Surg，2016［Epub ahead of print］.

［8］Pollom EL，Qian Y，Durkee BY，et al.Hypofractionated Intensity-Modulated Radio-therapy for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer［J］.Clin Lung Cancer，2016，s1525-7304（16）：30140-30141.

［9］徐朋琴，蔡晶，吳建亭.胸中下段食管癌三種放療技術的劑量學比較［J］.臨床腫瘤學雜志，2012，17（11）：1016-1019.

［10］Abdelfatah E，Kerner Z，Nanda N，et al.Epigenetic therapy in gastrointestinal cancer：the right combination［J］.Therap Adv Gastroenterol，2016，9（4）：560-579.

［11］劉玉海.多層螺旋CT評估肝癌射頻消融術后腫瘤滅活的臨床價值［J］.中國醫學裝備，2016，13（2）：77-79，80.

［12］張海燕，何文英.腫瘤外周中心靜脈置管患者的健康教育模式研究進展［J］.中國醫學裝備，2016，13（2）：141-144.

［13］Feng H，Guo B，Kong X，et al.Evodiamine enhances the radiosensitivity of esophageal squamous cell cancer Eca-109 cells［J］.Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi，2016，32（7）：940-944.

［14］Ma K，Gu Z，Han Y，et al.Application of Postoperative Chemotherapy on Thymomas and Its Prognostic Effect［J］.Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2016，19（7）：473-482.

［15］Liu Q，Gu Z，Yang F，et al.Role of Postoperative Radiotherapy for Stage I/II/III Thymic Tumor-Results of the ChART Retrospective Database［J］. Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2016，19（7）：465-472.

［16］Hori M，Someya M，Matsumoto Y，et al.Influence of XRCC4 expression in esophageal cancer cells on the response to radiotherapy［J］.Med Mol Morphol，2016［Epub ahead of print］.

The study on short-time therapeutic effect and adverse reaction observation of TOMOX regimen combined with three dimensional conformal radiotherapy for middle and advanced esophageal cancer

ZHAO Yi-hong， XU Wei-dong， ZHANG Fu-li// China Medical Equipment，2016，13（9）:61-64.

Objective: To explore the efficacy and adverse reaction of TOMOX regimen combined with three dimensional conformal radiotherapy in the treatment of middle and advanced esophageal cancer. Methods: 51 cases of hospitalized patients with esophageal cancer were selected from January 2013 to December 2015 in our hospital who were divided into observation group （n=27） and control group （n=24） by random number table method. The control group was treated with three dimensional conformal radiotherapy， and the observation group was added with the TOMOX scheme based on the control group. Compare the efficacy of the two groups， the control period，the survival period， the toxicity and side effects. Results: The rate of complete response（CR）and partial response（PR） in the observation group was significantly higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）. The total effective rate of the observation group was 96.30%， which was significantly higher than that of the control group 58.33% （P＜0.001）. The 2 year control rate and 2 years survival rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （P＜0.05）. The incidence of acute radiation pneumonia and gastrointestinal reaction in observation group was lower than the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）.The neuritis rate and leukopenia of observation group was lower than the control group， but the difference was not statistically significant （P＞0.05）. The rate of acute esophagitis in the observation group group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）. Conclusion: TOMOX combined with three-dimensional conformal radiation therapy can effectively improve the short-term efficacy and longterm survival rate， reduce adverse reactions.

Three dimensional conformal ； TOMOX； Radiotherapy； Esophageal cancer

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.10.018

1672-8270（2016）10-0061-04

R816.5

A

2016-07-19

①陸軍總醫院放射治療科 北京 100700

185661160@qq.com

趙一虹，女，（1961- ），本科學歷，副主任技師。陸軍總醫院放射治療科，從事放射治療工作。