細菌性肺炎患兒繼發氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關性腹瀉臨床分析

劉勇　程國平　宇麗　張振

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·臨床研究論著·

細菌性肺炎患兒繼發氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關性腹瀉臨床分析

劉勇程國平宇麗張振

目的探討細菌性肺炎患兒繼發氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關性腹瀉的相關因素、診斷、治療及預后。方法選擇使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉治療的88例細菌性肺炎患兒，收集其年齡、性別、白細胞數、中性粒細胞百分比、CRP、難辨梭狀芽孢桿菌毒素(CD)、抗生素使用和住院時間等臨床資料，分析抗生素相關性腹瀉(AAD)患兒的腹瀉開始時間、腹瀉持續時間、糞培養、腹瀉治療藥物及預后情況。結果使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉的88例細菌性肺炎患兒中，發生AAD 16例(18%)，在AAD患兒糞便培養標本中檢出的菌株以產酸克雷伯桿菌居多(7株)。16例AAD患兒均予益生菌制劑及甲硝唑治療，除3例AAD患兒出現復發腹瀉外，其余全部痊愈。與未發生AAD患兒相比，AAD患兒中年齡不大于2歲者比例較高，抗生素使用時間和住院時間均較長(P均<0.05)。Logistic多因素回歸分析顯示，患兒年齡≤2歲(OR=4.533, 95%CI2.381～7.835)、抗生素使用時間(OR=2.624, 95%CI1.245～5.871)和住院時間(OR=2.751, 95%CI1.391～6.994)均為AAD的影響因素。結論細菌性肺炎患兒繼發氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關性腹瀉的發生率較高，患兒年齡≤2歲、氨芐西林鈉-舒巴坦鈉使用時間和住院時間長是AAD發生的危險因素。

抗生素相關性腹瀉；氨芐西林鈉-舒巴坦鈉；細菌性肺炎；兒童

抗生素相關性腹瀉(AAD)是指在抗生素治療過程中或停用后2個月內發生的、沒有其他原因可解釋的腹瀉[1]。AAD是細菌性肺炎患兒行抗生素治療后發生的主要不良反應之一，在抗生素治療患兒中的發生率達到3%～25%[2]。氨芐西林鈉-舒巴坦鈉是治療患兒革蘭陰性菌感染的一線抗生素。在臨床工作中，我們發現患兒在使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉后的腹瀉發生率較高[3]。本研究回顧性分析了88例使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉治療細菌性肺炎患兒的臨床資料，探討氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關性腹瀉發病的相關因素、診斷、治療及預后。

對象與方法

一、 研究對象

2012年1月至2014年1月在湖北省咸寧市通城縣人民醫院兒科使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉治療細菌性肺炎的住院患兒88例，其中男49例、女39例，年齡3個月～14歲。排除：使用或聯合使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉之外抗生素治療的患兒；患細菌性肺炎且合并有其他疾病感染的患兒。

二、 細菌性肺炎診斷

細菌性肺炎診斷按照兒童社區獲得性肺炎管理指南標準[4]。患兒在入院前均行血常規、ESR、CRP、血生化檢測及行胸部X線攝片檢查，全部病例入院后均嚴格按照要求送檢痰、血標本行細菌培養及進行血降鈣原檢測。本研究中，以血降鈣原>2 μg/L作為區分細菌和非細菌性感染的臨界值。以實驗室從痰、血培養標本中檢測出肺炎致病菌作為細菌性感染的診斷依據。本研究檢測的肺炎患兒病原菌為產β-內酰胺酶流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、鮑曼不動桿菌其中的1種或數種，88例患兒均為根據痰、血培養標本檢出病原菌的藥物敏感度試驗結果選擇氨芐西林鈉-舒巴坦鈉治療。

三、AAD診斷

AAD診斷按2001年1月2日頒發的《醫院感染診斷標準(試行)》診斷標準：①入院前均無腹瀉，入院后經靜脈應用抗生素治療1～5 d后出現腹瀉；②大便次數≥3次/d，伴糞便性狀改變，如水樣便、稀便；③糞常規檢查結果示無或少量白細胞；④排除在治療過程中因食物中毒、病毒性腸炎、菌痢、沙門菌腸炎、慢性腸炎及護理不當等因素造成的腹瀉[5]。

四、難辨訴狀芽胞桿菌(CD)毒素檢測

[6]的描述，采用法國梅里埃公司mini-VIDAS全自動免疫儀，使用酶聯熒光免疫分析法對糞便中的CD毒素A/B進行定性檢測。具體操作步驟：取300 μl水樣便或稀便，加入900 μl稀釋液中，搖勻，12 000×g離心5 min，離心后靜置，取300 μl上清液，如果上清液上有漂浮物應棄除，加樣本或標準品到mini-VIDAS分析儀試劑條的樣本孔內，儀器自動分析結果，1 h報告結果。每批檢測樣品均設置質控品、標準品、陽性及陰性對照，其操作步驟同樣本一致。

五、糞便病原菌分離鑒定

用無菌容器收集AAD患兒糞便標本，2 h內送臨床微生物室，將糞便標本接種于血培養基、麥康凱培養基和沙堡弱培養基培養24 h，次日將可疑菌落轉種血培養基進行純培養24 h，先觀察菌落形態，通過革蘭染色區別陰、陽性菌，用手工方法初步鑒定，再用法國梅里埃公司鑒定卡，經VITEK Compact全自動鑒定分析系統鑒定細菌。

六、觀察內容

收集88例使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉治療細菌性肺炎患兒的臨床資料，記錄其年齡、性別、白細胞數、中性粒細胞百分比、CRP、CD、抗生素使用和住院時間等臨床資料，分析AAD患兒的腹瀉開始時間、腹瀉持續時間、糞培養、腹瀉治療藥物及預后情況。

七、 統計學處理

結　　果

一、 使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉后AAD的發生情況

88 例細菌性肺炎患兒中，使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉治療后發生AAD 16例，發病率為18%。16例AAD患兒中，男、女各8例，年齡(1.02±0.32)歲，腹瀉開始時間為使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉后的(3.17±0.54)d，腹瀉持續時間為(5.28±1.64)d。16例AAD患兒糞便培養標本中，檢出產酸克雷伯桿菌7株、假絲酵母菌3株、金黃色葡萄球菌2株、產氣莢膜梭菌2株，CD陽性6例。

二、AAD患兒的治療及轉歸情況

對腹瀉癥狀較輕的患兒主要采用口服益生菌治療，選擇的益生菌為酪酸梭菌、雙歧桿菌二聯活菌散劑(常樂康)，嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、蠟樣芽孢桿菌四聯活菌片(思連康)，或布拉氏酵母菌散劑(億活)。對腹瀉癥狀較嚴重的患兒采用停用抗生素、添加甲硝唑與益生菌治療。16例AAD患兒經治療后有3例復發腹瀉，其余全部痊愈。3例腹瀉復發患兒使用萬古霉素治療全部痊愈出院。

三、 細菌性肺炎患兒繼發氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關性腹瀉的單因素分析

與未發生AAD患兒相比，發生AAD患兒年齡不大于2歲者比例較高、抗生素使用時間和住院時間均較長(P均<0.05)，2者間白細胞、中性粒細胞、CRP、CD比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

四、細菌性肺炎患兒繼發氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關性腹瀉的Logistic分析

單因素分析中，P<0.05的年齡、抗生素使用時間和住院時間被選入多因素模型。進一步Logistic回歸結果顯示，AAD患兒的年齡、抗生素使用時間和住院時間均為AAD的影響因素，見表2。

表1　細菌性肺炎患兒繼發氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關性腹瀉單因素分析

表2　細菌性肺炎患兒繼發氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關性腹瀉Logistic分析

討　　論

AAD 是由于應用抗生素等原因導致的機體腸道菌群失衡或優勢菌群更替性腹瀉。兒童發生AAD的臨床表現較復雜、危險因素較多。有報道，兒科AAD發病率為3%～25%[2]。本研究中，住院細菌性肺炎患兒使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉后AAD的發病率為18%，這與上述報道基本一致。

在β-內酰胺類抗生素廣泛應用于治療兒科細菌性感染前，克林霉素一直被認為是導致AAD的主要藥物[7]。其后，三代頭孢菌素、阿莫西林-克拉維酸鉀導致AAD陸續有報道[8-9]。Yilmaz等[10]認為，使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉是AAD的重要誘因，而且該類AAD患者的腹瀉較嚴重且以血性腹瀉為主，結腸鏡檢顯示氨芐西林鈉-舒巴坦鈉相關性AAD與一般腸炎相近。本研究顯示，88例細菌性肺炎患兒在使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉后的AAD發生率為18%，結果提示氨芐西林鈉-舒巴坦鈉是導致細菌性肺炎患兒繼發AAD的重要誘因之一。

本研究中，在AAD患兒糞便培養標本中檢出的菌株以產酸克雷伯桿菌居多，這與既往報道類似[11]。另外，本研究中還檢出了3株假絲酵母菌、2株金黃色葡萄球菌、2株產氣莢膜梭菌，這些AAD病原體也有文獻報道[12-14]。本研究中， 16例AAD患兒中檢出CD陽性6例，發生AAD患兒與未發生AAD患兒間CD陽性比例比較差異無統計學意義，其原因可能與新生兒腸道存在無癥狀的CD高定植，新生兒腸道對CD缺乏易感性和缺乏CD毒素A受體有關[15]。上述結果說明AAD患兒腸道菌群較復雜，對發生AAD的患兒必須檢測腸道病原菌情況，針對AAD患兒腸道不同病原菌情況采取個性化治療。

有學者以2歲為界對AAD患兒的年齡因素進行分析[2-3]。本研究也顯示，年齡≤2歲的細菌性肺炎患兒是AAD的主要人群。本研究中，≤2歲患兒的AAD發生率36%，>2歲患兒的AAD發生率為4%，兩者比較差異有統計學意義。分析其原因，≤2歲的患兒腸壁通透性高，分泌及蠕動功能容易受到破壞，患兒消化系統免疫功能差，消化功能易受到疾病本身或抗生素等因素的影響而導致AAD的發生。另外，發生AAD患兒抗生素使用時間和住院時間與未發生AAD患兒比較差異有統計學意義。Logistic回歸顯示，AAD患兒的年齡、抗生素使用時間和住院時間均為AAD的影響因素，即年齡≤2歲、抗生素使用時間較長和住院時間延長均為發生AAD的危險因素。白細胞計數、中性粒細胞百分比、CRP是診斷細菌感染的重要參考指標，本研究中AAD與未發生AAD患兒間性別比例、白細胞數、中性粒細胞、CRP比較差異無統計學意義，這也說明了AAD主要是腸道菌群失調紊亂、腸道益生菌數量下降導致的腹瀉，而非細菌感染性疾病。

對發生AAD患兒的治療，除停用抗生素外，使用甲硝唑并添加益生菌制劑是主要的方法，本研究16例AAD患兒經過治療后，有3例出現復發腹瀉，其余全部痊愈。關于使用益生菌治療AAD的文獻較多[16]。本研究顯示，常樂康、思連康或億活均為治療AAD的有效益生菌制劑。

總而言之，住院細菌性肺炎患兒使用氨芐西林鈉-舒巴坦鈉后AAD有較高的發病率，年齡≤2歲患兒是AAD的主要人群，患兒年齡≤2歲、氨芐西林鈉-舒巴坦鈉使用時間較長和住院時間延長均為AAD的危險因素，停用抗生素并使用甲硝唑和益生菌制劑是治療患兒AAD的有效方法。

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(本文編輯：林燕薇)

Clinical analysis of secondary ampicillin-sulbactam-associated diarrhea in children with bacterial pneumonia

LiuYong,ChengGuoping,YuLi,ZhangZhen.

DepartmentofPediatrics，TongchengCountyPeople’sHospitalofHuBeiProvince，Xianning437400，China

,ZhangZhen,E-mail:1572690432@qq.com

ObjectiveTo investigate the risk factors, diagnosis, treatment and prognosis of secondary ampicillin/sulbactam-associated diarrhea in children diagnosed with bacterial pneumonia. Methods88 children with bacterial pneumonia who were administered with ampicillin/sulbactam were enrolled in this study. Clinical data such as age, gender, leukocyte count, neutrophil granulocyte percentage, C-reactive protein (CRP), Clostridium difficile (CD) toxin, use of antibiotics and length of hospital stay were retrospectively obtained. The onset time and duration of diarrhea, stool culture, medication therapy and clinical prognosis in children with antibiotic-associated diarrhea (AAD) were analyzed. ResultsAmong 88 bacterial pneumonia children who were administered with ampicillin/sulbactam, 16 cases (18%) presented with AAD. Stool culture test revealed that klebsiella oxytoca (7 strains) was the main pathogen in the AAD children. Among 16 AAD children, thirteen were recovered after use of probiotics and metronidazole and 3 cases had recurrent diarrhea. Compared with children without AAD, the percentage of children aged ≤ 2 years was significantly higher, time of antibiotics use and length of hospital stay were significantly longer in the AAD counterparts (allP<0.05). Multi-variate logistic regression analysis revealed that age of ≤ 2 years (OR=4.533, 95%CI2.381-7.835), time of antibiotics use (OR=2.624, 95%CI1.245-5.871) and length of hospital stay (OR=2.751, 95%CI1.391-6.994) were the risk factors of the incidence of AAD. ConclusionsThe incidence of secondary ampicillin/sulbactam-associated diarrhea is relatively high in children diagnosed with bacterial pneumonia. Age of ≤ 2 years, time of antibiotics use and length of hospital stay are the risk factors of the incidence of AAD.

Antibiotic-associated diarrhea; Ampicillin-sulbactam; Bacterial pneumonia; Child

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.10.006

武漢市衛計委2013年臨床醫學科研項目 (WX13A12)

437400 咸寧，湖北省咸寧市通城縣人民醫院兒科(劉勇，程國平，宇麗)；430016 武漢，湖北省武漢市婦女兒童醫療保健檢驗科(張振)

，張振，E-mail：1572690432@qq.com

2016-02-10)