抗菌肽的傷口治療

康瑤

[摘 ?要]組織傷口的修復是對組織完整性和常規(guī)功能重建的一個基本過程（1）。其重點是感染是阻礙傷口愈合的一個主要的因素。多細胞生物機體已經(jīng)逐步進化形成了機體防御分子庫，包括抗菌肽，靶向控制微生物增殖和宿主調(diào)節(jié)。免疫反應是生物和物理的多樣反應，在這個簡短的綜述中我們提供了證據(jù)證明抗菌肽作為傷口愈合和具有威脅皮膚和其他上皮細胞有治療潛能的內(nèi)在因子這角色。

[關(guān)鍵詞]耐藥性;抗菌肽;蛙的皮膚;傷口愈合。

中圖分類號：TD353.5 文獻標識碼：A 文章編號：1009-914X（2016）22-0348-01

前言

動物中的傷口愈合是在組織受傷后修復和恢復機體功能的基本過程，設(shè)想我們看到正常皮膚，是外在保護和接受化學環(huán)境保護的上皮和真皮（1）。然而，接下來的外科手術(shù)，意外手術(shù)，燒傷，細菌感染，皮膚疾病或者新陳代謝出現(xiàn)的功能紊亂，破壞這個屏障。

傷口愈合伴隨著炎癥，這是受傷和損傷的自然反應，接下來伴隨著上皮形成的組織再生，血管生成，骨膠原蛋白重新恢復的過程。重要的是，修復受傷組織的機制存在潛在的失敗會形成沒有治愈的慢性傷害。在這篇文章中，糖尿病，靜脈或者動脈疾病和細菌感染是有利于建立慢性傷口最常見的因素。有可能的致病菌，例如，革蘭氏陰性菌銅綠假單胞菌和革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌能在皮膚傷口形成生物膜，特點就是細胞外粘合機制使細菌細胞固定的聚合成一個聚集體物質(zhì)。為了確保上皮細胞的完整，多細胞機體已經(jīng)形成了一個主要宿主免疫分子機制，包括基因編碼抗菌肽，可以靶向控制微生物增殖和通過改變宿主細胞信號來應對受傷。這里我們評估了抗菌肽作為內(nèi)源介質(zhì)對傷口愈合的作用和治療的潛能。

抗菌肽和先天免疫

抗菌肽是我們已知的作為生物進化先天免疫系統(tǒng)保留的存在于所有活的生物界的物質(zhì)（2）。早在1980年的先期工作結(jié)果從天蠶血淋巴中發(fā)現(xiàn)了抗菌肽，接著就是哺乳動物粒細胞。第三個轉(zhuǎn)折點是在1987年，邁克爾.扎斯羅夫發(fā)現(xiàn)非洲蟾蜍光滑皮膚包含豐富的腺體抗菌肽，由全質(zhì)分泌機制來警報或皮膚病變。從那時以來，接近2000種大量種類的抗菌肽被發(fā)現(xiàn)。盡管他們的氨基酸序列不同，絕大多數(shù)的抗菌肽共有一個陽離子的特點，因為在模擬膜環(huán)境中的兩親性和普遍的殘留。他們的抗菌作用機制大部分是由于細菌細胞膜陰離子磷脂靜電相互作用對后者的分解和擾亂，從而導致細胞死亡。由于這個原因，相對于傳統(tǒng)抗生素，他們不太可能在微生物具有代表的單一信號中感應阻力，大部分是以酶催化為目標。

在健康和疾病中的人類皮膚抗菌肽

在哺乳動物中，包括人類，在皮膚顆粒層合成的角化細胞和脂質(zhì)顆粒分泌的內(nèi)片狀體儲存抗菌肽（3）。這個半層小體釋放到上皮表層的細胞間隙，形成了可以限制微生物生長的物理屏障。抗菌肽在人的健康皮膚中主要存在于核糖核酸酶5，核糖核酸酶7，活躍于革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，以及鐵/鋅綁定的s100蛋白。然而，在炎癥和感染皮膚疾病中有另一個抗菌肽家族在角化細胞表達有光譜的殺菌活性，例如β-防御和轉(zhuǎn)換為活躍的抗菌肽hCAP18，LL-37。尤其特別的是，優(yōu)先對大腸桿菌S100A7的活躍水平，在銀屑病患者的批復中S100A8/S100A9明顯升高。另一方面，在過敏性皮炎的條件下，導致hCAP18mRNA在傷口的轉(zhuǎn)錄受到抑制，這是假設(shè)細菌雙重感染率的增加。

人源抗菌肽在傷口愈合中有重要作用

大量的研究表明假設(shè)人源抗菌肽通過多重方法促進了皮膚傷口的愈合，包括細胞因子生產(chǎn)的調(diào)制，細胞遷移，增值和在某些情況下的血管生成。例如，人hBD-2的表達通過表皮生長因子受體激活和角化細胞因子增加和遷移引起人體皮膚傷口。另一個防御素，hBD-3在角化細胞傷口高度表達，促進了細胞因子的分泌，細胞遷移和增值通過表皮生長因子受體和信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白，并顯著地加速了傷口的愈合在豬的皮膚傷口感染模型中。重要的是。hBD3已經(jīng)顯示出通過抑制免疫中的TLR促炎信號通路的體外和體內(nèi)抗炎活性，這可能有助于解決炎癥。此外，hBD-3已顯示作為巨噬細胞受體CCR2的配體，將巨噬細胞吸引到上皮損傷部位。LL-37的幾種作用似乎通過EGFR的反式激活介導，包括形成膠質(zhì)細胞遷移。值得注意的是，皮膚LL-37表達在創(chuàng)傷后也增加并且在立體皮膚傷口愈合模型中，針對LL-37的抗體抑制上皮形成的再生。

結(jié)論

文獻中的證據(jù)支持在哺乳動物和非哺乳動物系統(tǒng)中內(nèi)源表達抗菌肽的傷口修復的重要調(diào)節(jié)劑抗菌肽衍生物，具有作為新治療劑的潛力。抗菌肽的有益效果可以包括（i）：直接的抗微生物活性，其防止感染引起的傷口愈合延遲;（ii）：分子例如LPS的結(jié)合和失活，減少有害的促炎反應;（iii）：一種或多種對細胞行為增強遷移和增值作用。這個多因素作用機制非常強大，并伴有抗菌肽降低的選擇微生物抗性趨勢，使抗菌肽成為特別有吸引力的候選者，優(yōu)于常用抗生素，用于局部治療感染的皮膚傷口。重要的是，盡管已經(jīng)發(fā)展了抗菌肽在體外的電阻或交叉抗性的報道132-134迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)可比較的結(jié)果，可能因為在實際中抗菌肽抗性菌株的選擇是在慢得多的過程并且他們現(xiàn)有的內(nèi)源性抗菌肽協(xié)同作用。但是長期仔細評估抗菌肽的治療途徑，以免危機我們的先天免疫的防御風險，因此控制共微生物組的能力微生物感染。

參考文獻

[1] Enyedi B， Niethammer P. Trends Cell Biol. 2015： 25： 398-407.

[2]Zasloff M. Nature. 2002： 415： 389-395.

[3]Harder J， Schroder JM. J Biol Chem. 2002： 277： 46779-46784.