2，4-二氯-5-甲基嘧啶致刺激性接觸性皮炎64例研究

范文葛 丁浩 魏梅 王玲 張靜 薛嶠 趙軍 陶曉瑜

215500江蘇常熟，蘇州大學附屬常熟醫院 常熟市第一人民醫院皮膚科

2，4-二氯-5-甲基嘧啶致刺激性接觸性皮炎64例研究

范文葛 丁浩 魏梅 王玲 張靜 薛嶠 趙軍 陶曉瑜

215500江蘇常熟，蘇州大學附屬常熟醫院 常熟市第一人民醫院皮膚科

目的 了解2,4-二氯-5-甲基嘧啶（DCP）致接觸性皮炎的臨床特征，探討治療方法及防護措施。方法 對2,4-二氯-5-甲基嘧啶致接觸性皮炎的64例患者進行分析。參與企業防護措施的持續改進。結果64例患者均在接觸DCP后1～12 min，平均7 min發病。皮損發生于DCP接觸部位，表現為邊界清楚的水腫性紅斑，10例出現水皰，皮損面積58～5 600 cm2。48例自覺灼痛，16例自覺瘙癢。4例頭痛，3例惡心、嘔吐，1例暈厥。10例在避免接觸DCP 1～4 d后，于DCP非接觸部位出現皮疹，自覺瘙癢。8例皮損組織病理均為表皮細胞內及細胞間水腫，海綿形成，5例表皮內水皰，7例真皮乳頭水腫，有炎癥細胞浸潤。糖皮質激素治療有效。正壓式充氣防護服能將作業工人與外界完全隔離，可避免DCP所致接觸性皮炎的發生。結論 2,4-二氯-5-甲基嘧啶所致接觸性皮炎為刺激性接觸性皮炎，少數患者在接觸DCP后會發生遲發型過敏反應。正壓式充氣防護服可起到有效防護。

皮炎，刺激性；皮炎，接觸性；防護服；臨床方案；2,4-二氯-5-甲基嘧啶

2,4-二氯-5-甲基嘧啶（2,4-Dichloro-5-methylpyrimidine，DCP） 為 白 色 晶 體 。 分 子 式C5H4Cl2N2，相對分子質量163.00，密度1.39 g/ml（25℃）（lit.），熔點 63℃（純度 ≥ 99%），蒸汽壓0.079 mmHg，即外界力為0.079 mmHg時，于常溫25℃即可蒸發。DCP是除草劑五氟磺草胺重要中間體 2-氨基-5,8-二甲氧基［1,2,4］三唑［1,5-c］嘧啶的中間產物［1］。DCP 是一種有毒的新化合物［2］，可長期污染水生環境。皮膚接觸DCP會出現化學灼傷［3］，臨床表現為皮膚接觸部位的紅斑、水皰，自覺灼痛、瘙癢，皮膚潮濕或出汗可顯著增加皮膚侵蝕和加速皮膚組織的破壞。DCP可通過皮膚傷口進入血液系統造成系統損害，如，誤吸入、食入該化合物可引起呼吸道、消化道化學灼傷（http://datasheets.scbt.com/sc-216277.pdf），出現一系列的癥狀，如，咳嗽、胸悶、氣急、口腔潰瘍、食管炎等。動物實驗顯示，食入150 g DCP可致命或造成嚴重傷害。DCP還可造成循環、神經、泌尿系統的損害。國內外生產DCP的廠家不多，其所致的刺激性接觸性皮炎尚未見文獻報道。1998—2014年，江蘇省常熟市某化工企業在為美國陶氏益農（The Dow Chemical Company）生產DCP時，64例工人因接觸DCP而發生刺激性接觸性皮炎。我院皮膚科診治了這些患者，并參與了該企業防護措施的持續改進，現報道如下。

臨床資料

1.一般資料：64例患者中，男63例，女1例。年齡20～48歲，平均28.5歲。進該廠工齡6個月至5年，平均3.8年。均為DCP生產、包裝車間工人。病程3 h至4 d，平均15.6 h。64例患者既往體健，均無藥物、食物過敏史。

2.臨床表現：64例患者均在工作中接觸DCP后1～12 min，平均7 min發病。48例僅累及DCP接觸部位，16例因汗液流淌而蔓延或累及周邊部位，其中上肢37例，胸部21例，頸部18例，腹部16例，下肢15例，背部14例，腰部11例，面部8例，外陰3例。皮損表現為接觸部位邊界清楚的水腫性紅斑，15例紅斑上有丘疹或丘皰疹，10例有水皰（圖1），皮損面積58～5 600 cm2。48例自覺灼痛，16例自覺瘙癢。4例頭痛，3例惡心、嘔吐，1例暈厥。3例在避免接觸DCP 2～4 d后全身出現彌漫性紅斑，劇烈瘙癢，其中1例發熱39℃。7例在避免接觸DCP 1～3 d后在DCP非接觸部位出現紅斑、丘疹，但未累及全身，自覺瘙癢。64例患者均無咳嗽、胸悶、氣急等呼吸道癥狀。

3.實驗室檢查：48例進行了血尿常規、血生化檢查。結果：7例白細胞計數（10.2～20.2）×109/L，9例中性粒細胞計數（7.9～18.2）×109/L［參考值（2.2～7.0）×109/L］，4例嗜酸性粒細胞計數（0.75～1.0）×109/L［參考值（0.02～0.50）×109/L］，6例C反應蛋白11～68 mg/L（參考值0～8 mg/L）。3例丙氨酸氨基轉移酶46～96 U/L（參考值5～40 U/L），3例天冬氨酸氨基轉移酶42～75 U/L（參考值10～40 U/L）。腎功能、電解質、血糖、心肌酶譜均正常。31例心電圖、X線胸片、腹部B超均正常。8例皮損組織病理檢查：均為表皮細胞內及細胞間水腫，海綿形成，5例表皮內水皰，7例真皮乳頭水腫，有炎癥細胞浸潤（圖 2，3）。

斑貼試驗和DCP的pH值測定

為了明確病因，7例患者治愈后1個月行斑貼試驗。取1 g DCP溶解于75%乙醇100 ml中，用棉簽蘸取該溶液點涂于背部左側，同時用棉簽蘸取75%乙醇點涂于背部右側作為對照。結果：7例患者3～7 min背部左側點涂處出現水腫性紅斑，3例出現水皰，1例7 h后胸、腹、背及四肢出現大片紅斑，自覺瘙癢。背部右側對照處72 h內均無皮疹出現。委托常熟市產品質量監督檢驗所對DCP進行了pH值測定。測試依據：GBT1601-1993《農藥pH值的測定方法》，測試結果：DCP的pH值為6.2。

治療及轉歸

64例患者來我科就診后，均先用清水持續沖洗患處15～30 min。56例入院予地塞米松10～15 mg每日靜脈滴注，左西替利嗪5 mg口服，每日1次，氯雷他定10 mg口服，每日1次，爐甘石洗劑涂患處，每日2次，皮膚有破損者，外涂燙瘡油（湖南邵陽華仁堂藥業），每日2次，7例繼發感染者予頭孢呋辛鈉3 g靜脈滴注，每日2次。用藥3～6 d（平均4.8 d）皮疹好轉，9～14 d（平均12.3 d）皮疹完全消退。但有6例原皮損部位仍瘙癢，地塞米松逐漸減量，共用藥14～20 d。8例皮損面積＜200 cm2且無全身癥狀者予潑尼松每日3次，每次10 mg，同時口服抗組織胺藥，7～12 d（平均9.6 d）皮疹完全消退，但有1例原皮損部位仍瘙癢，共用藥9～15 d。64例患者均治愈。64例工人在發生DCP致刺激性接觸性皮炎后均調離原崗位。其中17例工人離開原單位后失訪，47人仍在原單位工作，每年的健康體檢均正常。

防護措施持續改進

圖1 接觸2,4-二氯-5-甲基嘧啶5 min后，患者前臂出現水腫性紅斑及綠豆至花生米大水皰 圖2 皮損組織病理：表皮角化過度，棘細胞內、細胞間水腫伴角質形成細胞變性壞死，真皮乳頭水腫伴炎癥細胞浸潤（HE×100） 圖3 表皮角化過度，棘細胞內及細胞間水腫，表皮細胞變性壞死，真皮乳頭水腫伴炎癥細胞浸潤（HE×400） 圖4 作業工人采用正壓式充氣防護服防護

1998年該化工企業首次生產DCP時，因對該新化合物不了解而未作防護，共有15例工人接觸過DCP，均發生刺激性接觸性皮炎，發病率100%。1999—2007年，在我們的建議下，廠方分別采用過塑料袋防護、雨衣防護、防化服防護，共有43例工人接觸過DCP，均發生刺激性接觸性皮炎，發病率100%。2008年，我們推薦采用正壓式充氣防護服（霍尼韋爾核防護服，圖4）后共有31例工人接觸過DCP，均未發生刺激性接觸性皮炎，發病率為0。但有6例工人因間接接觸被DCP污染的公用物品如，門把手、粉筆、紙張而發生刺激性接觸性皮炎。

討 論

經測定DCP的pH值為6.2，其弱酸性并不能對人體皮膚產生刺激性。我們認為其化學結構式中的氯離子可能會對人體皮膚產生刺激。關于工業化學品引起原發性刺激性接觸性皮炎的報道不多。Kilo等［3］報道182例男性工人接觸二硫化碳后引起刺激性接觸性皮炎，并強調了皮膚防護的重要性。張守民等［4］報道了封存油致刺激性接觸性皮炎26例，在使用糖皮質激素和抗組胺藥治療后均痊愈。根據發病機制通常將接觸性皮炎分為刺激性接觸性皮炎和變應性接觸性皮炎［5］。一般認為刺激性接觸性皮炎是一種非免疫性炎癥反應，但有研究表明，多種細胞因子，如，腫瘤壞死因子α在刺激性接觸性皮炎的發病過程起到重要作用［6］。

本研究顯示，DCP致刺激性接觸性皮炎的發病部位以上肢多見，這與雙手接觸DCP有關。因作業工人要搬運裝有DCP的大桶時需要胸部作為支撐，因此胸部發病部位占第2位。DCP可滲透衣服且高溫時DCP可氣化，因此身體的任何部位均有可能發生刺激性接觸性皮炎。損害程度可能與DCP的劑量、濃度、物理狀態（固態、液態、氣態）、接觸時間和接觸面積的大小等有著密切的關系。本文病例有以下特點：①有明確DCP接觸史；②同車間接觸者均發??；③接觸DCP后迅速發病；④臨床表現為接觸部位的水腫性紅斑、水皰，自覺灼痛、瘙癢；⑤皮膚組織病理符合刺激性接觸性皮炎的表現［7］；⑥皮膚斑貼試驗陽性。乙醇是DCP的有機溶媒，從兩者的化學結構式可知，乙醇和DCP不會產生化學反應。因此本組病例符合DCP致刺激性接觸性皮炎診斷。本組資料顯示，DCP除可發生原發性刺激反應外，6例患者在接觸DCP后發生遲發型過敏反應，故糖皮質激素治療可延長至2～3周。

Aramaki等［8］的研究結果發現，月桂基硫酸鈉的皮膚刺激作用隨著濃度的增加和作用時間的延長明顯增強，提示長時間、高濃度的暴露可能導致皮膚滲透作用增強，從而使皮膚的刺激反應更加強烈。而不同種族皮膚對化學刺激物的敏感性無明顯差異［9-10］。以往研究表明,由化學刺激引發的皮膚損傷及炎癥反應過程中,皮膚水分屏障功能的異常往往是最早的改變之一。這一改變明顯早于臨床紅斑的出現［11］。因條件所限，我們在本研究中未能進行這方面的觀察。DCP通過皮膚傷口進入血液系統造成系統損害（http://datasheets.scbt.com/sc-216277.pdf），而本組資料均未出現系統損害，可能與這些患者的皮膚無破損有關。但DCP可造成系統損害，須高度重視，對于DCP致重癥刺激性接觸性皮炎患者需入院治療，并作系統檢查。廠方也應規定作業工人如有皮膚破損，禁止進入DCP生產、包裝車間。

DCP易揮發而存在于空氣中，一般的防護措施均無效，經廠方采用正壓式充氣防護服后將作業工人與外界完全隔離才避免了刺激性接觸性皮炎的發生。但因間接接觸被DCP污染的公用物品而導致的刺激性接觸性皮炎仍有發生。因此，對作業工人的安全防護教育十分必要。我們認為，實現生產設備的密閉化，管道化和操作過程的機械化、自動化和連續化是防止DCP致刺激性接觸性皮炎重要的預防措施。

［1］張富青,鄒曉東,陳露,等.五氟磺草胺中間體2-氨基-5,8-二甲氧基［1,2,4］三唑［1,5-c］嘧啶的合成研究［J］.現代農藥,2013,12（6）:17-19.DOI:10.3969/j.issn.1671-5284.2013.06.006.

Zhang FQ,Zou XD,Chen L,et al.Study on synthesis of the intermediate of 2-amino-5,8-dimethoxy ［1,2,4］triazolo［1,5-c］-pyrimidin of penoxsulam［J］.Mod Agrochem,2013,12（6）:17-19.DOI:10.3969/j.issn.1671-5284.2013.06.006.

［2］劉永杰,姚新鼎,楊麗萍,等.2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成研究［J］.現代化工,2009,9（增刊）:224-225.DOI:10.3321/j.issn:0253-4320.2009.z1.068.

Liu YJ,Yao XD,Yang LP,et al.Research on synthesis of 2,4-dichloro-5-methoxy-pyrimidine ［J］.Mod Chem Ind,2009,9（zl）:224-225.DOI:10.3321/j.issn:0253-4320.2009.z1.068.

［3］Kilo S,Zonnur N,Uter W,et al.Effect of skin protection and skin irritation on the internal exposure to carbon disulfide in employees of the viscose industry ［J］.Ann Occup Hyg,2015,59（8）:972-981.DOI:10.1093/annhyg/mev032.

［4］張守民,張書嶺,尹光文.封存油致接觸性皮炎26例［J］.中華皮膚科雜志,2006,39（10）:586.DOI:10.3760/j.issn:0412-4030.2006.10.022.

Zhang SM,Zhang SL,Yin GW.Contact dermatitis induced by an antirust oil:26 case reports［J］.Chin J Dermatol,2006,39（10）:586.DOI:10.3760/j.issn:0412-4030.2006.10.022.

［5］Chew AL,Maibach HI.Occupational issues of irritant contact dermatitis［J］.Int Arch Occup Environ Health,2003,76（5）:339-346.DOI:10.1007/s00420-002-0419-0.

［6］Levin CY,Maibach HI.Irritant contact dermatitis:is there an immunologic component?［J］.Int mmunopharmacol,2002,2（2-3）:183-189.

［7］陳鳴皋,韓頊.原發刺激性接觸性皮炎和變應性接觸性皮炎組織學及超微結構的研究［J］.中華皮膚科雜志,1996,29（2）:119-121.

Chen MA,Han X.Primary irritant contact dermatitis and allergic contact dermatitis:a histological and ultrastructural study［J］.Chin J Dermatol,1996,29（2）:119-121.

［8］Aramaki J,L?ffler C,Kawana S,et al.Irritant patch testing with sodium lauryl sulphate:interrelation between concentration and exposure time［J］.Br J Dermatol,2001,145（5）:704-708.

［9］Modjtahedi SP,Maibach HI.Ethnicity as a possible endogenous factor in irritant contact dermatitis:comparing the irritant response among Caucasians,blacks,and Asians ［J］.Contact Dermatitis,2002,47（5）:272-278.DOI:10.1034/j.1600-0536.2002.470504.x.

［10］陸洪光,張寧,Graves C,等.不同膚色人種皮膚對硫酸月桂醋鈉引發刺激性接觸性皮炎反應差異的比較［J］.中華皮膚科雜志,1999,32（6）:376-378.

Lu HG,Zhang N,Graves C,et al.Racial difference in sodium lauryl sulphate induced cutaneous irritation-A comparison between the skin of white,black and oriental race［J］.Chin J Dermatol,1999,32（6）:376-378.

［11］Agner T,Serup J.Individual and instrumental variation in irritant patch test reactions:clinical evaluaction and quantification by bioengineeringmethods［J］.ClinExpDermatol,1990,15（1）:29-33.

（本文編輯：吳曉初）

《中華皮膚科雜志》第十一屆編輯委員會委員和通訊編輯委員名單

名譽總編輯：徐文嚴

總 編 輯：陳洪鐸

（以下按姓氏筆畫排序）

副總編輯：王寶璽 劉全忠 孫建方 何春滌 張學軍 張建中 吳曉初 鄭 捷

編輯委員：馬 琳 馬鵬程 烏日娜 方 方 王千秋 王秀麗 王寶璽 冉玉平 白 莉 劉 巧

劉全忠 劉志剛 劉曉明 劉維達 孫建方 孫秋寧 朱學駿 畢志剛 許愛娥 何 黎

何成雄 何春滌 張小鳴 張國成 張學軍 張建中 張福仁 張錫寶 吳曉初 李 明

李 惠 李鄰峰 李若瑜 李恒進 李春陽 李珊山 李振魯 李鐵男 楊 森 楊 斌

楊海平 楊蓉婭 肖生祥 蘇曉紅 連 石 陸前進 陸洪光 陳洪鐸 陳衍里（中國香港）

林 麟 鄭 捷 鄭 敏 鄭志忠 金哲虎 姚志榮 施 辛 段逸群 趙 廣 郝 飛

駱 丹 駱志成 徐麗敏 徐金華 栗玉珍 涂亞庭 郭在培 顧 軍 顧 恒 高天文

高興華 高順強 常建民 曹雙林 梁 伶 普雄明 曾凡欽 賴 維 雷鐵池 廖萬清

蔡仁雨（中國臺灣） 樊翌明 顏 艷 Henry W Lim（美國）

通訊編委：方 紅 王 剛 王 琳 伍津津 劉 瑋 何 威 張 宏 李 岷 李 航 李遠宏

李慎秋 楊高云 楊慧蘭 肖 汀 閔仲生 陳 斌 周平玉 范衛新 范青源 施偉民

項蕾紅 席麗艷 晉紅中 桑 紅 涂 平 崔 勇 黃長征 曾 抗 曾學思 程 波

程 浩 謝紅付 韓建德 蔄茂強

2,4-Dichloro-5-methylpyrimidine-induced irritant contact dermatitis:64 case reports

Fan Wenge,Ding Hao,Wei Mei,Wang Ling,Zhang Jing,Xue Qiao,Zhao Jun,Tao Xiaoyu
Department of Dermatology,Changshu No.1 People′s Hospital,Changshu Hospital Affiliated to Suzhou University,Changshu 215500,Jiangsu,China

ObjectiveTo investigate clinical features and treatment of,as well as protective measures against 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine （DCP）-induced contact dermatitis.MethodsClinical data were collected from 64 patients with DCP-induced contact dermatitis,and analyzed retrospectively.Analytical results were used to improve protective measures in workplaces.ResultsIrritant contact dermatitis occurred 1-12 minutes（mean,7 minutes）after contact with DCP in all the patients.Lesions appeared at sites of contact with DCP,and mainly manifested as swelling erythema with sharp boundaries.Lesion areas varied from 58 to 5 600 cm2.Ten patients presented with blisters,48 with burning pain,16 with itching,4 with headache,3 with nausea and vomiting,and 1 with fainting.Pruritic lesions appeared at non-contact sites in 10 patients 1-4 days after avoidance of contact with DCP.Histopathologic examination showed intercellular and intracellular edema and spongiosis in the epidermis in 8 patients,intraepidermal blisters in 5 patients,papillary dermal edema and inflammatory cell infiltration in 7 patients.Glucocorticoids were effective for the treatment of DCP-induced contact dermatitis.Positive pressure-inflated protective clothing could absolutely isolate workers from outside environment to avoid the occurrence of DCP-induced contact dermatitis.Conclusions DCP-induced contact dermatitis is a kind of irritant contact dermatitis.Delayed hypersensitivity reactions occur in a few patients after contact with DCP.Positive pressure-inflated protective clothing is effective for the protection from DCP-induced contact dermatitis.

Dermatitis,irritant;Dermatitis,contact;Protective clothing;Clinical protocols;2,4-Dichloro-5-methylpyrimidine

Fan Wenge,Email:fwgqh@sina.com

2015-06-19）

范文葛，Email：fwgqh@sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.01.004

常熟市民防局A類資助項目（常民防［2014］50號）

Fund program:Class A Fund Program of Changshu Civil Defense Bureau（Changshu Civil Defense Bureau［2014］50）