厄洛替尼聯合化療與單獨化療治療晚期非小細胞肺癌臨床療效及安全性的Meta分析

藺建平

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·醫學循證·

厄洛替尼聯合化療與單獨化療治療晚期非小細胞肺癌臨床療效及安全性的Meta分析

藺建平

目的評價厄洛替尼聯合化療與單獨化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效及安全性。方法計算機檢索EMBase、PubMed和Cochrane Library數據庫，檢索時間為建庫至2016年6月。篩選厄洛替尼聯合化療與單獨化療治療晚期非小細胞肺癌臨床療效的隨機對照試驗，其中聯合化療組患者采用厄洛替尼聯合化療治療，單獨化療組患者采用單獨化療治療。由兩位研究者進行文獻篩選和數據提取，并采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。結果最終納入10篇隨機對照試驗，共包含3 536例患者。Meta分析結果顯示，聯合化療組患者中位無進展生存期(PFS)〔HR=0.75，95%CI(0.59，0.92)，P<0.001〕和中位生存期(OS)〔HR=0.91，95%CI(0.83，0.99)，P<0.001〕長于單獨化療組，腫瘤反應發生率高于單獨化療組〔RR=2.30，95%CI(1.12，4.74)，P=0.023〕，貧血發生率〔RR=1.46，95%CI(1.17，1.83)，P<0.001〕、皮疹發生率〔RR=14.49，95%CI(6.93，30.30)，P<0.001〕、腹瀉發生率〔RR=3.90，95%CI(2.42，6.29)，P<0.001〕均低于單獨化療組，兩組患者中性粒細胞減少發生率〔RR=1.02，95%CI(0.86，1.21)，P=0.827〕、白細胞計數減少發生率〔RR=1.40，95%CI(0.72，2.70)，P=0.321〕、血小板計數減少發生率〔RR=1.14，95%CI(0.91，1.43)，P=0.262〕比較，差異無統計學意義。結論厄洛替尼聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效及安全性優于單獨化療，可有效延長患者中位PFS和中位OS，提高腫瘤反應率并降低毒副作用發生率，尤其是貧血、皮疹和腹瀉。

癌，非小細胞肺；厄洛替尼；抗腫瘤聯合化療方案；Meta分析

藺建平.厄洛替尼聯合化療與單獨化療治療晚期非小細胞肺癌臨床療效及安全性的Meta分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(9)：6-11.[www.syxnf.net]

LIN J P.Meta-analysis on clinical effect and safety in treating advanced non-small cell lung cancer between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(9)：6-11.

肺癌是我國及世界其他各國發病率和病死率最高的惡性腫瘤[1-2]，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是常見的肺癌類型，約占所有肺癌的85%[3]，且超過70%的NSCLC患者確診時已是晚期[4]。目前，化療是控制部分晚期NSCLC患者疾病進展和提高患者生存率的主要手段，且有研究報道，基于一線化療方案治療的晚期NSCLC患者的中位生存時間為7～12個月[5-6]，但任何一種化療方案的治療效果均不樂觀。近年來，臨床上有關厄洛替尼聯合化療治療晚期NSCLC臨床療效及安全性的研究報道不斷增多，但厄洛替尼聯合化療與單獨化療哪種方案治療晚期NSCLC效果更好尚未明確，故本研究計算機檢索厄洛替尼聯合化療治療晚期NSCLC的相關文獻，采用Meta分析方法評價厄洛替尼聯合化療與單獨化療治療晚期NSCLC的臨床療效及安全性。

1　資料與方法

1.1檢索策略由兩位研究者獨立應用計算機檢索EMBase、PubMed和Cochrane Library數據庫，檢索時間為建庫至2016年6月。檢索詞為Randomized Controlled Trials、Lung Neoplasm*、Lung Cancer、Erlotinib、Tarceva。對于同一試驗不同時期的文章，納入最新或資料最全的文章。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準(1)研究類型：隨機對照試驗，文種僅限英文；(2)研究對象：經病理學檢查確診為NSCLC，性別、年齡、國籍和種族不限；(3)干預措施：聯合化療組采用厄洛替尼聯合化療，單獨化療組采用單獨化療，對具體化療方案、給藥劑量、療程等有詳細描述；(4)結局指標：主要指標包括中位無進展生存期(progression free survival，PFS)和中位生存期(overrall survival，OS)，次要指標包括腫瘤反應率和藥物毒副作用(包括貧血、白細胞計數減少、中性粒細胞減少、血小板計數減少、皮疹和腹瀉)發生情況。

1.2.2排除標準(1)研究對象為合并嚴重基礎疾病及其他惡性腫瘤的文獻；(2)對照組設立不明確或納入指標描述不全文獻。

1.3文獻篩選和數據收集分別由兩位研究者進行文獻篩選和數據提取。按照文獻納入與排除標準進行篩選；按照提前設計好的數據提取表收集數據，若遇到分歧先共同討論，仍存在意見不統一則向第三方求助。

1.4文獻質量評價由兩位研究者獨立按照Cochrane系統評價員手冊5.1版偏倚風險評估標準進行文獻質量評價，評價內容包括：(1)隨機方法是否正確，并分析各組間基線的相似性以輔助評價選擇性偏倚；(2)是否做到分配隱藏；(3)是否采用盲法；(4)結果處理是否采用意向性分析(選擇性報告研究結果)；(5)結果數據的完整性；(6)對退出或失訪病例的處理。若兩位研究者對文獻質量評價結果存在分歧，則向第三方求助。文獻質量分為A、B、C 3級，其中A級為低度偏移、B級為中度偏移、C級為高度偏移。

1.5統計學方法采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。中位PFS和中位OS采用風險比(HR)及其95%CI表示，腫瘤反應率和毒副作用發生率采用相對危險度(RR)及其95%CI表示。各文獻間的統計學異質性采用χ2檢驗，I2≤50%、P≥0.05為無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；I2>50%、P<0.05為存在統計學異質性，需通過亞組分析尋找異質性來源，若無明顯臨床異質性來源，則采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果以森林圖方式呈現，采用Begg′s檢驗分析發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1文獻檢索結果共檢索出相關文獻1 367篇，剔重后獲得文獻1 056篇，閱讀題目和摘要排除1 021篇，不符合文獻納入與排除標準22篇，排除文獻數據不完整文獻3篇，最終納入定量分析文獻10篇[7-16]，共包括3 536例患者。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1　文獻篩選流程圖

2.2納入文獻的方法學質量評價10篇文獻均提到隨機方法，6篇文獻提到分配隱藏，7篇文獻采用盲法。6篇文獻質量等級為A級，低度偏移；4篇文獻質量等級為B級，中度偏移。納入文獻的方法學質量評價結果見表2。

2.3Meta分析結果

2.3.1中位PFS9篇文獻[7-10，12-16]報道了中位PFS，各文獻間存在統計學異質性(I2=83.9%，P=0.000)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，聯合化療組患者中位PFS長于單獨化療組〔HR=0.75，95%CI(0.59，0.92)，P<0.001，見圖2〕。

表1　納入文獻的基本特征

注：E=厄洛替尼，Carb=卡鉑，Cisp=順鉑，Pac=紫杉醇，Gem=吉西他濱，Pem=培美曲賽，Doc=多西他賽，Placebo=安慰劑；①為中位PFS，②為中位OS，③為腫瘤反應率，④為貧血發生率，⑤為中性粒細胞減少發生率，⑥為白細胞計數減少發生率，⑦為血小板計數減少發生率，⑧為皮疹發生率，⑨為腹瀉發生率

表2納入文獻的方法學質量評價結果

Table 2Methodological quality evaluation results of the involved literatures

圖2　聯合化療組和單獨化療組患者中位PFS比較的森林圖

Figure 2Forest plot for comparison of median PFS between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.2中位OS9篇文獻[7-14，16]報道了中位OS，各文獻間無統計學異質性(I2=29.4%，P=0.184)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，聯合化療組患者中位OS長于單獨化療組〔HR=0.91，95%CI(0.83，0.99)，P<0.001，見圖3〕。

圖3　聯合化療組和單獨化療組患者中位OS比較的森林圖

Figure 3Forest plot for comparison of median OS between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.3腫瘤反應率4篇文獻[10，12，15-16]報道了腫瘤反應率，各文獻間存在統計學異質性(I2=67.7%，P=0.026)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，聯合化療組患者腫瘤反應率高于單獨化療組，差異有統計學意義〔RR=2.30，95%CI(1.12，4.74)，P=0.023，見圖4〕。

圖4　聯合化療組和單獨化療組患者腫瘤反應率比較的森林圖

Figure 4Forest plot for comparison of tumor response rate between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.4毒副作用

2.3.4.1貧血發生率6篇文獻[7，9-12，14，16]報道了貧血發生率，各文獻間無統計學異質性(I2=0.0%，P=0.517)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，兩組患者貧血發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.46，95%CI(1.17，1.83)，P<0.001，見圖5〕。

圖5　聯合化療組和單獨化療組患者貧血發生率比較的森林圖

Figure 5Forest plot for comparison of incidence of anemia between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.4.2中性粒細胞減少發生率6篇文獻[7，9，11-12，14，16]報道了中性粒細胞減少發生率，各文獻間無統計學異質性(I2=37.7%，P=0.155)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，兩組患者中性粒細胞減少發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.02，95%CI(0.86，1.21)，P=0.827，見圖6〕。

圖6聯合化療組和單獨化療組患者中性粒細胞減少發生率比較的森林圖

Figure 6Forest plot for comparison of incidence of neutrocytopenia between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.4.3白細胞計數減少發生率3篇文獻[9，12，16]報道了白細胞計數減少發生率，各文獻間無統計學異質性(I2=64.6%，P=0.060)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，兩組患者白細胞計數減少發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.40，95%CI(0.72，2.70)，P=0.321，見圖7〕。

圖7聯合化療組和單獨化療組患者白細胞計數減少發生率比較的森林圖

Figure 7Forest plot for comparison of WBC reduction between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.4.4血小板計數減少發生率4篇文獻[7，9，14-16]報道了血小板計數減少發生率，各文獻間無統計學異質性(I2=23.6%，P=0.270)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，兩組患者中性粒細胞減少發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.14，95%CI(0.91，1.43)，P=0.262，見圖8〕。

圖8聯合化療組和單獨化療組患者血小板計數減少發生率比較的森林圖

Figure 8Forest plot for comparison of incidence of blood platelet count reduction between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

2.3.4.56篇文獻[9，11-12，14-16]報道了皮疹發生率，各文獻間無統計學異質性(I2=0.0%，P=0.982)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，聯合化療組患者皮疹發生率低于單獨化療組，差異有統計學意義〔RR=14.49，95%CI(6.93，30.30)，P<0.001，見圖9〕。

2.3.4.6腹瀉發生率7篇文獻[7，9，11-12，14-16]報道了腹瀉發生率，各文獻間無統計學異質性(I2=8.8%，P=0.361)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，聯合化療組患者腹瀉發生率低于單獨化療組，差異有統計學意義〔RR=3.90，95%CI(2.42，6.29)，P<0.001，見圖10〕。

2.4發表偏倚分析采用Begg′s檢驗分析報道中位PFS和中位OS文獻的發表偏倚，結果顯示，報道中位PFS和中位OS的文獻均未發現發表性偏移(P值分別為0.754、0.917，見圖11、12)。

圖9　聯合化療組和單獨化療組患者皮疹發生率比較的森林圖

Figure 9Forest plot for comparison of incidence of rash between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

圖10　聯合化療組和單獨化療組患者腹瀉發生率比較的森林圖

Figure 10Forest plot for comparison of incidence of diarrhea between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone

圖11　報道中位PFS文獻的發表偏倚

3　討論

NSCLC是常見的肺癌類型，且75%的患者發現時已處于中晚期，5年生存率很低。過去20年，化療是晚期NSCLC患者的標準療法，且以鉑類化療藥物為基礎的化療方案是一線化療方案，但患者的生存率并未得到明顯提高。之后，許多學者嘗試改變傳統化療方案。2012年，PEROL等[17]進行了Ⅲ期臨

圖12　報道中位OS文獻的發表偏倚

床試驗，分別采用吉西他濱聯合化療、厄洛替尼聯合化療及單獨化療治療晚期NSCLC，結果表明吉西他濱或厄洛替尼聯合傳統化療方案可有效延長晚期NSCLC患者的生存期。MA等[18]進行的Meta分析結果顯示，厄洛替尼單獨化療較傳統化療能有效改善伴有轉移性表皮生長因子受體(EGFR)基因突變的晚期NSCLC患者的PFS，但對OS無明顯影響。2015年，ZHOU等[19]進行的Meta分析結果表明，厄洛替尼聯合鉑類化療藥物能改善NSCLC患者的PFS和腫瘤反應率，但對OS無明顯影響。XU等[20]進行的Meta分析則進一步指出，厄洛替尼聯合化療治療無吸煙史和有EGFR基因突變的晚期NSCLC患者的療效較好。

厄洛替尼是一種靶向治療藥物，可特異性地抑制腫瘤的形成和生長，還可阻斷EGFR的信號傳導通路。厄洛替尼通過抑制酪氨酸激酶活性的方式來抑制腫瘤生長，而酪氨酸激酶是EGFR細胞內的重要組成成分之一。2013年，美國食品藥品管理局批準厄洛替尼用于伴有EGFR基因突變的NSCLC患者的一線化療方案[21]。2006年，厄洛替尼在中國被批準用于NSCLC的治療。目前，厄洛替尼主要作為二線或三線化療方案用于治療晚期NSCLC，但厄洛替尼聯合化療治療晚期NSCLC是否有效仍存在爭議，且厄洛替尼可使哪類晚期NSCLC患者獲益更多尚未明確。本研究結果顯示，聯合化療組患者中位PFS和中位OS長于對照組，腫瘤反應率高于對照組，貧血、皮疹、腹瀉發生率低于單獨化療組。提示厄洛替尼聯合化療治療晚期NSCLC的臨床療效及安全性優于單獨化療治療，能有效延長患者中位PFS和中位OS，提高腫瘤反應率并降低毒副作用發生率，尤其是貧血、皮疹和腹瀉。

本次Meta分析只納入了英文文獻，且納入文獻的質量等級較高，故本次研究結果較可靠。但本研究仍存在以下不足：(1)報道腫瘤反應率及毒副作用的文獻可能存在發表偏移風險；(2)納入研究的基線資料不統一，可能存在混雜因素的影響；(3)納入文獻報道的結局指標不同，可能對結果產生一定影響；(4)納入的文獻數量較少。

【編后語】

晚期非小細胞肺癌的化療方案一直是臨床熱點、難點問題，新型化療藥物也在不斷更新，臨床決策面臨著更多選擇，循證證據自然成為臨床醫生與患者共同決定化療方案的主要依據。本Meta分析納入的文獻質量較高，分析過程科學合理，臨床借鑒參考價值較高；但英文文獻證據等級較高的同時其化療方案是否適合我國人群仍有待考量，臨床醫生還是應根據患者情況制定綜合性治療方案，以使更多患者獲益最大化。

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(本文編輯：謝武英)

Meta-analysis on Clinical Effect and Safety in Treating Advanced Non-small Cell Lung Cancer between Erlotinib Combined with Chemotherapy and Chemotherapy Alone

LINJian-ping.

DepartmentofRespiratoryMedicine，theTraditionalChineseMedicineHospitalofBaoji，Baoji721000，China

Objective To evaluate the clinical effect and safety in treating advanced non-small cell lung cancer between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone.MethodsComputer was used to search the databases of EMBase，PubMed and Cochrane Library from creating the database to June 2016.RCTs about clinical effect in treating advanced non-small cell lung cancer between erlotinib combined with chemotherapy and chemotherapy alone were screened，there into patients of test group were given erlotinib combined with chemotherapy，while patients of control group were given chemotherapy alone.Literature screening and data extraction were conducted by two researchers，and Stata 12.0 software was used to carry out the Meta-analysis.ResultsA total of 10 RCTs were involved，including 3 536 patients.Meta-analysis results showed that，median PFS〔HR=0.75，95%CI(0.59，0.92)，P<0.001〕and median OS〔HR=0.91，95%CI(0.83，0.99)，P<0.001〕of test group were statistically significantly longer than those of control group，tumor response rate of test group was statistically significantly higher than that of control gourp〔RR=2.30，95%CI(1.12，4.74)，P=0.023〕，incidence of anemia〔RR=1.46，95%CI(1.17，1.83)，P<0.001〕，rash〔RR=14.49，95%CI(6.93，30.30)，P<0.001〕and diarrhea〔RR=3.90，95%CI(2.42，6.29)，P<0.001〕of test group was statistically significantly lower than that of control group，respectively，while no statistically significant differences of neutrocytopenia〔RR=1.02，95%CI(0.86，1.21)，P=0.827〕，white blood cell count reduction〔RR=1.40，95%CI(0.72，2.70)，P=0.321〕or blood platelet count reduction 〔RR=1.14，95%CI(0.91，1.43)，P=0.262〕 was found between the two groups.ConclusionErlotinib combined with chemotherapy has better clinical effect and higher safety in treating advanced non-small cell lung cancer than chemotherapy alone，can effectively lengthen the median PFS and median OS，improve the tumor response rate and reduce the incidence of toxic and side effects，especially the incidence of anemia，rash and diarrhea.

Carcinoma，non-small-cell lung；Erlotinib；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Meta-analysis

721000陜西省寶雞市中醫醫院呼吸內科

R 730.26

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.002

發表時間(年)隨機方法分配隱藏盲法結果數據的完整性選擇性報告研究結果其他偏倚來源文獻質量等級MICHAEL[7]2015是不清楚否是不清楚不清楚BHERBST[8]2005是是是不清楚不清楚不清楚AGATZEMEIER[9]2007是是是是不清楚不清楚AMOK[10]2009是是是是不清楚是ABOUTSIKOU[11]2013是是是不清楚是不清楚ALEE[12]2013是是是是不清楚不清楚ASTINCHCOMBE[13]2013是不清楚是是不清楚不清楚BWU[14]2013是是是是是是AAULIAC[15]2014是不清楚否是不清楚不清楚BDITTRICH[16]2014是不清楚否是不清楚不清楚B

2016-06-15；

2016-09-18)