生長分化因子-15水平與急性冠脈綜合征的相關性分析及其在預后中的價值*

金鳴鋒陳廣華周燁丁澍王翠平

生長分化因子-15水平與急性冠脈綜合征的相關性分析及其在預后中的價值*

金鳴鋒①陳廣華①周燁①丁澍①王翠平①

目的：針對生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）與急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的相關性進行研究，并聯合心肌梗死標記物三項［肌鈣蛋白（cTnI）、肌酸磷酸激酶同工酶（CKMB）、肌紅蛋白（MYO）］來評估其在ACS患者預后中的價值。方法：106例住院患者，將其分成兩組：ACS組73例，根據Global Registry of Acute Coronary Events（GRACE）危險評分將ACS組依次分為低危組、中危組、高危組三個亞組；行冠脈造影排除冠心病的33例患者為對照組。檢測各組心梗三項等生化指標，運用ELISA法檢測血清GDF-15水平，并隨訪入選的縮影患者的1年期主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）。結果：與對照組相比，ACS組及其亞組（包括低危、中危、高危組）GDF-15水平均明顯增高（P＜0.01）。ACS亞組中，高危組GDF-15水平較低危組、中危組明顯升高（P＜0.05）。GRACE評分與ACS組GDF-15水平呈正相關（r=0.57，P＜0.01）。ACS及其亞組GDF-15水平與cTnI、CKMB、MYO水平均呈正相關性（r=0.55、0.56、0.59、0.54、P＜0.01）。ACS組患者1年MACE發生率較對照組明顯增加（P＜0.001）。結論：ACS組及其亞組患者的GDF-15水平升高顯著，與心梗三項、GRACE危險評分均呈正相關，可應用于預測ACS的MACE發生及評價其預后。

生長分化因子-15； 急性冠脈綜合征； 肌鈣蛋白； 肌酸磷酸激酶同工酶； 肌紅蛋白

First-author’s address：Affiliated Hospital of J iangsu University，Zhenjiang 212001，China

急性冠脈綜合征（ACS）是一種嚴重威脅人類健康的較為復雜的多因素水平的疾病，故能夠尋求用于指導ACS治療及其預后判斷的特異性心血管生化標記物則具有重要意義。近幾年的研究顯示，GDF-15在炎癥因子、缺血等刺激下，其表達水平增加顯著［1-2］。GDF-15是制訂治療心血管疾病決策的新的心血管標記物［3-5］。而作為公認的一種新興的標記物，GDF-15在心肌缺血、缺血再灌注等病理生理過程中水平明顯增高，是對抗心血管損傷的保護因子［6-7］，進而發揮其保護作用。本文通過GRACE評分對ACS患者進行分組，分析GDF-15水平與疾病間的意義，是否可作為ACS危險程度的有效標記物，判斷GDF-15及心梗三項在ACS患者中的相關性及其對ACS的預后中的價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年1月-2015年1月在江蘇大學附屬醫院心內科住院患者106例，分為兩組：ACS組73例：按照GRACE評分結果，分為三個亞組：低危組31例，中危組24例，高危組18例；男49例，女24例。入選病例均符合AHA/ACC關于ACS診斷指南的診斷標準。對照組（按AHA/ WHO標準并經相關檢查排除冠心病者）33例，男21例，女12例，均經冠狀動脈造影證實冠狀動脈三支血管無狹窄或狹窄程度＜50%。排除標準：重癥創傷及感染、風濕免疫疾病、惡性腫瘤、血液疾病、嚴重的肝腎功能不全、預期存活壽命＜1年者。

1.2方法 患者入院后完整采集病史，采集空腹靜脈血，常規完善血細胞、心梗三項、血生化等檢驗，另取3 mL靜脈血，凝固、離心后收取血清，按序編號后-20 ℃儲存。采用ELISA法檢測血清GDF-15水平，所用試劑購自上海明睿生物（R& D Systems）。所有入選患者隨訪1年MACE，包括急性急性心肌梗死、心絞痛、心力衰竭、猝死，分析GDF-15水平與MACE的關系。

1.3統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件，，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。采用Pearson直線相關分析法行相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1各組患者臨床資料比較 與對照組相比，ACS組及其亞組各臨床資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2ACS組與對照組GDF-15水平比較 與對照組相比，ACS組血清GDF-15水平顯著增高（P＜0.01）。ACS亞組中，高危組血清GDF-15水平與中危組和低危組相比，均明顯升高（P＜0.05）。GRACE評分結果與ACS組GDF-15水平呈現正相關性（r=0.57，P＜0.01）。見表1。

表1　各組臨床資料特征及GDF-15水平

2.3ACS組與對照組心梗三項水平比較 與對照組相比，ACS及其各亞組中cTnI、CKMB、MYO水平均明顯增高（P＜0.01）；高危組顯著高于中危組、低危組（P＜0.05）。見表2。

2.4ACS組GDF-15和cTnI、CKMB、MYO以及MACE發生率的相關性 ACS組GDF-15與cTnI、CKMB、MYO的水平呈正相關性（r=0.55、0.56、0.59、0.54、P＜0.01）。隨訪1年時間，ACS組MACE發生率較對照組顯著增高（P＜0.001）。中危組MACE發生率顯著低于高危組（P＜0.05），GDF-15水平與MACE發生率呈正相關（r=0.31，P＜0.01）。見表2。

3 討論

GDF-15是已知的轉化生長因子-β超家族中的一份子，與心血管病存在相關性，它在正常人體組織內的表達具備特異性，在包括心臟等少數臟器中幾乎不表達［8］，而發生缺血、缺血-再灌注損傷時則表達顯著升高［9］。Johnen等［2］在對基因敲除動脈粥樣硬化模型小鼠過度表達GDF-15的研究中發現，小鼠的粥樣斑塊面積減小，GDF-15通過抑制內皮細胞的凋亡，對內皮功能具有改善的作用，并以多種方式參與動脈硬化整個過程中［10］，且起到抑制動脈粥樣硬化發生的作用［11］。De Jager等［12］的研究發現，GDF-15在動脈粥硬化不同時期所起的作用不盡相同，可評價粥樣硬化斑塊的穩定性。眾所周知，ACS是冠狀動脈粥不穩定斑塊破裂繼發血栓形成導致的一系列急性心血管疾病，上述的研究也已經提示GFD-15具備有心血管的相關保護作用，那如能證實GDF-15能夠較為敏感的反應斑塊穩定性且是相對特異的標志物，而且相對特異高的標志物，并由此而針對性的使用有效的治療措施達到使冠脈斑塊趨向穩定、急性心血管事件減少，患者生活質量改善以及住院頻率降低的目的。

表2　各組GDF-15、心肌損傷標志物三項水平

目前臨床上針對ACS的危險分層意義重大，不僅可使高危患者能夠盡早實施血運重建、盡早改善預后，亦可減少針對低危患者的過度醫療。GRACE評分是臨床上應用于ACS患者的短、中期心臟事件風險預測的觀察研究，具有較好的辨別能力，方便且更加的準確［13-16］。目前ACS的早期診斷依賴心梗三項已得到公認，因為它既有MYO對早期診斷的高敏感性，又有cTnI和CKMB的高特異性，提高了診斷的可靠性。而其中CTNI更被認為是一種理想的特異性標志物［17-20］。本研究顯示，ACS組及其亞組中的血清GDF-15、心梗三項水平均明顯增高，并根據GRACE評分的危險分層結果逐層升高，GDF-15與心梗三項水平之間呈正相關，GDF-15水平與GRACE結果呈正相關。隨訪1年，ACS組MACE發生率隨GRACE評分逐級增加，而且GDF-15水平與MACE發生率亦呈正相關，這與文獻［14-15］薈萃分析結果相符。故本研究提示，GDF-15可以作為類似于cTnI的ACS的心血管預后的獨立預測因子，與心梗三項聯合、并根據GRACE評分可以識別高危患者。能夠作為ACS患者1年MACE的預測指標，具有中期預后的預測價值。對于ACS的診斷，除了現如今在臨床廣泛運用的心梗三項、心電圖、動態心電圖、心臟超聲等輔助檢查外，GDF-15將有可能用于早期診斷ACS、并指導下一步的施治方案，甚至作為評估ACS預后的工具。

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Serum Levels of GDF-15 in Acute Coronary Syndrom and Values in the Prognosis of Acute Coronary Syndrome

JIN Ming-feng，CHEN Guang-hua，ZHOU Ye，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（29）：006-009

Objective：To approach the relationship between the levels of growth differentiation factor-15（GDF-15） and acute coronary syndrome（ACS），and combined with myocardial infarction three indicators（cTnI，CKMB，MYO） to assess the value in the prognosis of ACS.Method：A total of 106 hospitalized patients who were divided into two groups：ACS group（n=73） and the control group（n=33）.ACS group was divided into three subgroups such as low-risk group，mid-risk group and high-risk group according to Global Registry of Acute Coronary Events（GRACE） risk score.33 cases of patients excluded coronary artery disease by coronary arteriography were treated as the control group.Biochemical indicators such as cTnI，CK-MB，MYO were tested in all groups.The levels of GDF-15 were determined by antibody-sandwich enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.And the major adverse cardiac events（MACE） were followed up for one year.Result：Compared with the control group，the analysis showed that GDF-15 in ACS group and its sub-groups（low-risk group，mid-risk group and highrisk group） were significantly increased（P＜0.01），GDF-15 increased obviously in high-risk group than lowrisk group，mid-risk group（P＜0.05）.GDF-15 in ACS group had a positive correlation with GRACE risk score（r=0.57，P＜0.01）.GDF-15 was positively correlated with cTnI，CK-MB，and MYO（r=0.55，0.56，0.59，0.54，P＜0.01） in ACS group and its sub-groups.The occurrence rate of MACE in one year was greated elevated in ACS group compared with the control group（P＜0.001）.Conclusion：The levels of GDF-15 in ACS group an subgroups are markedly increased，also had a positive correlation with GRACE risk score and myocardial infarction three indicators.It can be used to evaluate the occurrence and prognosis of MACE in one year of ACS.

Growth differentiation factor-15； Acute coronary syndrome； Troponin I； CKMB； MYO

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.29.002

國家自然科學基金青年基金（81400269）；鎮江市社會發展基金（SH2015041）；江蘇大學臨床醫學專項基金（JDLCZX019）

①江蘇大學附屬醫院 江蘇 鎮江 212001

金鳴鋒

（2016-06-06） （本文編輯：程旭然）