膿毒癥休克的體溫控制

袁 丁，萬有棟，朱瑞雪，孫同文，高艷霞*

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU，河南 鄭州 450052；3.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院超聲科，河南 鄭州 450052）

膿毒癥休克的體溫控制

袁 丁1，萬有棟2，朱瑞雪3，孫同文2，高艷霞1*

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU，河南 鄭州 450052；3.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院超聲科，河南 鄭州 450052）

袁 丁，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診內(nèi)科，主治醫(yī)師。

2011年～2014年于中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，從事內(nèi)分泌與代謝疾病的臨床診治和科學(xué)研究工作。

2014年至今于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診內(nèi)科工作，熟悉急診內(nèi)科常見病及急危重癥的臨床診治。

近年來膿毒癥休克的發(fā)病率仍然不斷增高，隨著臨床治療技術(shù)及方法的發(fā)展與推廣，其病死率有所降低，但膿毒癥休克仍然是重癥醫(yī)學(xué)研究的重點。體溫異常是膿毒癥休克的特點之一，體溫變化在疾病的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮著重要的作用，在臨床實踐中體溫監(jiān)測操作非常簡單方便。因此對膿毒癥休克體溫控制的研究具有重要意義。隨著臨床治療技術(shù)的發(fā)展，亞低溫治療的應(yīng)用范圍也在不斷的擴展，這為膿毒癥休克患者體溫過高的有效控制提供了可能，但亞低溫治療對膿毒癥休克臨床裨益的大小，目前尚缺乏相關(guān)大規(guī)模臨床研究的證實。而針對膿毒癥休克自發(fā)性低體溫的調(diào)節(jié)措施，仍需要進一步探索。

膿毒癥休克；亞低溫治療；自發(fā)性低體溫

嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的發(fā)病率在過去的40年大幅度增高，一定程度上源于人口老齡化的程度增加，大量臨床調(diào)查研究提示嚴重的膿毒癥越來越常見，病死率有所降低，但膿毒癥休克仍然是重癥醫(yī)學(xué)研究的難點之一［1］。體溫異常在膿毒癥和膿毒癥休克的患者中非常普遍，而且體溫變化在疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演中重要的角色。

膿毒癥休克大多由感染因素引起，EPICII研究提示64%的感染源于肺部，其次是腹腔（20%）、血液（15%）及泌尿生殖系統(tǒng)（14%）［2］；然而一些無菌性炎癥狀態(tài)也可以發(fā)展為休克和多器官功能衰竭，例如胰腺炎、組織缺血、創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)組織損傷及血栓栓塞、脈管炎、藥物反應(yīng)、自身免疫疾病和淋巴細胞增生癥等［3］。膿毒癥的病理生理機制主要包括炎癥失衡和免疫功能紊亂、低血壓及氧彌散和氧利用障礙、內(nèi)皮細胞受損和血管通透性增加、凝血功能障礙及微血栓形成、高代謝和營養(yǎng)不良等方面。而膿毒癥休克過程中還具有微循環(huán)舒縮功能異常、微血管壁通透性增高及流態(tài)紊亂（如彌散性血管內(nèi)凝血DIC），同時存在代謝障礙（氧化磷酸化障礙、線粒體功能障礙、溶酶體裂解增多及氧自由基對細胞的損傷）。

體溫變化是膿毒癥的典型特點之一，既是膿毒癥休克發(fā)生發(fā)展過程中的表現(xiàn)，同時也對疾病的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生一定的影響。而在膿毒癥休克中體溫異常主要包括高熱和低體溫兩個方面。

1 高熱及亞低溫治療

發(fā)熱作為膿毒癥自身免疫反應(yīng)的表現(xiàn)，很多臨床及實驗研究都證實其不僅有益，還能夠增加膿毒癥患者的生存率。發(fā)熱能夠明顯增加中性粒細胞遷移趨化性、超氧化物的產(chǎn)生、熱休克蛋白的合成、吞噬細胞的吞噬作用、增加抗體的合成和活性及補體的激活，然后高熱則有與之相反的效果［4］。高熱過程明顯提高基礎(chǔ)代謝率，加重線粒體功能障礙，影響細胞呼吸和ATP的合成以及細胞的收縮功能；加重缺血缺氧，使糖酵解增強，高能磷酸化合物生成減少，導(dǎo)致乳酸增多及酸中毒。而低溫治療能夠明顯降低基礎(chǔ)代謝率，改善線粒體功能障礙［5］，同時還能夠抑制中性粒細胞遷移、抑制吞噬作用及減少促炎癥因子的產(chǎn)生。

亞低溫治療最初應(yīng)用于缺血再灌注損傷，實驗研究證明低溫能夠通過減少ATP消耗、減少自由基產(chǎn)生、減慢細胞凋亡、抑制炎癥通路的激活等途徑改善缺血再灌注導(dǎo)致的細胞及器官的損傷［6］。而這些導(dǎo)致細胞和器官損傷的病理生理機制并非缺血再灌注損傷所特有，亞低溫治療對其他急性疾病可能也存在類似的有益效應(yīng)。但目前亞低溫治療在膿毒癥中的應(yīng)用仍存在爭議，一項對膿毒癥患者的觀察研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥自發(fā)性低體溫預(yù)示死亡率的增高［7］，而與之相反，在膿毒癥大鼠模型中，亞低溫治療可以顯著提高膿毒癥大鼠的存活時間，亞低溫治療越早，大鼠存活時間就越長。Léon K等人的研究發(fā)現(xiàn)對于急性膿毒癥，亞低溫治療能夠減少促炎癥因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)物的生成，這也部分解釋了亞低溫治療使膿毒癥大鼠存活時間延長的原因。Beurskens等人發(fā)表在Critical Care Medicine上的一項研究發(fā)現(xiàn)，在嚙齒類動物急性膿毒癥模型中，亞低溫治療能夠保持組織內(nèi)高能磷酸化合物（ATP、ADP）的水平，改善線粒體的呼吸功能，但因該研究主要針對膿毒癥的早期階段，并未評估器官衰竭情況及死亡率，而且與人類膿毒癥的例行治療不同，此研究并未進行抗生素治療，因此無法對膿毒癥休克應(yīng)用亞低溫治療提供充分的理論依據(jù)。近年來，大量對亞低溫治療在膿毒癥動物模型中應(yīng)用的分子機制研究層出不窮，研究發(fā)現(xiàn)亞低溫治療能夠通過加強Akt通路和減少細胞凋亡，從而改善膿毒癥大鼠模型的肝臟損傷；而另外一項動物研究顯示，亞低溫治療能夠通過抑制ERK1/2，p38，JNK and NF-κB信號通路的激活來減弱脂多糖誘發(fā)的炎癥反應(yīng)。而與之相關(guān)的臨床研究仍然較少，其中Sepsiscool前瞻性研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用短期外部降溫（36.6～37℃48 h）使膿毒癥休克患者體溫恢復(fù)正常的方法是安全可行的，并且能夠促進血流動力學(xué)穩(wěn)定，減少血管活性藥物的需求，增加休克的逆轉(zhuǎn)率及降低早期的死亡率。這一研究并未評估生存率及死亡率，但為亞低溫治療在膿毒癥休克中的應(yīng)用提供了一定的可行性依據(jù)。

2 自發(fā)性低體溫及亞高溫治療

既往研究證明膿毒癥自發(fā)性低體溫與高死亡率明顯相關(guān)［8］，結(jié)合最近的研究也證實膿毒癥發(fā)熱患者死亡風(fēng)險較低。大多數(shù)被診斷為膿毒癥的患者都有發(fā)熱的癥狀，而10%～20%的患者存在自發(fā)性低體溫的情況［8-10］，Kushimoto和他的同事發(fā)表在Critical Care上的研究證實，低體溫是感染的一個非常重要的表現(xiàn)［8］，是因無氧代謝導(dǎo)致組織中ATP儲存耗竭，從而產(chǎn)熱不足導(dǎo)致體溫接近于環(huán)境溫度。在一項隊列研究中，對624名嚴重膿毒癥患者進行的研究證實體溫不超過36.5℃的患者具有更高的疾病嚴重評分，更容易出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血，且死亡率明顯高于體溫超過36.5℃者［8］，低體溫可能是感染免疫應(yīng)答功能障礙或疾病嚴重程度的一個標志，目前已明確膿毒癥低體溫與高死亡率密切相關(guān)，且增加免疫抑制的風(fēng)險，但并不清楚對這些低體溫患者加溫治療是否有益，而且也并不清楚是采取恢復(fù)正常體溫還是誘導(dǎo)性亞高溫治療來達到合理的溫度控制目標。一項對澳大利亞、新西蘭及英國的超過300個ICU中500000名以上的膿毒癥患者進行的研究，發(fā)現(xiàn)在入院24 h內(nèi)峰值溫度在38～39.4℃的患者具有較低的風(fēng)險［9］。這也恰恰提示了亞高溫治療在膿毒癥低體溫患者治療中的合理性。

亞高溫治療并非一個全新的概念，早在20世紀初，亞高溫治療成功應(yīng)用于梅毒和淋病［11］。而近期Sepsiscool研究也與之相呼應(yīng)，該研究將200名需要血管加壓藥、機械通氣及鎮(zhèn)靜藥物的膿毒癥休克發(fā)熱患者隨機分為兩組，其中一組應(yīng)用外部冷卻的方式達到正常體溫水平，另一組不應(yīng)用外部冷卻方法降體溫，研究發(fā)現(xiàn)體溫控制組能夠減少血管加壓藥物的需要量，而且似乎能夠延遲死亡的發(fā)生。應(yīng)用外部冷卻方法將膿毒癥休克發(fā)熱患者的體溫降至正常水平，與應(yīng)用外部加溫的方法將膿毒癥低體溫患者的體溫升至亞高溫狀態(tài)，兩者看起來似乎是相互矛盾的。但是對無法升高體溫的患者加熱和對高熱及嚴重低血壓患者降溫可能都是有效的策略［11］。然而目前僅于觀察性研究中發(fā)現(xiàn)體溫適度升高與低死亡風(fēng)險的相關(guān)性，尚缺乏膿毒癥自發(fā)性低體溫應(yīng)用亞高溫治療方法的動物及臨床研究。

3 總結(jié)和展望

膿毒癥休克體溫的變化與疾病的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，利用現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)對體溫進行干預(yù)有望成為膿毒癥休克治療的一個新方法。針對膿毒癥高熱狀態(tài)應(yīng)用亞低溫治療，有大量動物實驗研究為其提供了病理生理及分子機制方面的依據(jù)，但因動物實驗?zāi)Ｐ蜆?gòu)建的限制，無法完全模擬臨床實際情況；而相關(guān)的臨床研究較少，在誘導(dǎo)性低溫治療的干預(yù)時機、療程、評估指標及適用條件等方面仍需要繼續(xù)探索。而對于膿毒癥自發(fā)性低體溫狀態(tài)的干預(yù)，目前研究較少，有待研發(fā)安全有效的治療措施改善自發(fā)性低體溫狀態(tài)對機體的損害。膿毒癥的體溫變化作為其嚴重程度及疾病發(fā)展的重要指標，引起越來越多的研究者關(guān)注，而對膿毒癥休克體溫的調(diào)節(jié)和控制措施也將成為膿毒癥休克治療研究的新趨勢。

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本文編輯：劉欣悅

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ISSN.2095-6681.2016.19.011.02

高艷霞，Email：gaoyanxiazzu@163.com

1. 河南省教育廳高校科技創(chuàng)新團隊（16IRTSTHN021）；2.河南省衛(wèi)生科技創(chuàng)新人才（豫衛(wèi)科2010-52）；3.國家自然科學(xué)基金面上項目（81370364）；4.河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)省部共建項目（201301005）