重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合FOLFIRI方案治療老年結(jié)腸癌患者的臨床療效及安全性

謝長(zhǎng)訪　齊紅兵　陳玉杰

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重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合FOLFIRI方案治療老年結(jié)腸癌患者的臨床療效及安全性

謝長(zhǎng)訪齊紅兵陳玉杰

目的為了進(jìn)一步提高老年結(jié)腸癌患者的治療效果并減少各種不良反應(yīng)的發(fā)生率,本研究探討重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合FOLFIRI方案治療的價(jià)值和意義。方法選取100例于2012年3月至2015年3月在我院治療的老年結(jié)腸癌患者作為研究對(duì)象并按照雙盲對(duì)照的原則采用隨機(jī)數(shù)字表的方法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各50例,對(duì)照組患者采取FOLFIRI方案化療,而試驗(yàn)組患者采取重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合FOLFIRI方案治療,比較2種治療方案的療效以及不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果試驗(yàn)組和對(duì)照組均獲得較好療效,但是試驗(yàn)組患者總緩解率更高,2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組均有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合FOLFIRI方案治療,能夠明顯提高老年結(jié)腸癌患者的治療效果,延長(zhǎng)其生存期,且不增加不良反應(yīng),值得推薦。

老年人; 結(jié)腸癌; 重組人血管內(nèi)皮抑素; 化療; 療效

目前，在我國(guó)臨床確診的結(jié)腸癌患者有20%～30%左右首次就診即已屬于晚期,且一半以上患者已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最高,手術(shù)治療的可能性已經(jīng)很小[1-3]。因此針對(duì)局部晚期或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者仍將化療作為首要的治療手段,FOLFIRI方案包括伊立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣組成,是治療結(jié)腸癌的首選。近年來(lái)隨著對(duì)分子靶向藥物認(rèn)識(shí)的加深以及臨床應(yīng)用的推廣,患者預(yù)后有顯著改善[4]。基于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移必須依靠血管生成,因此抗血管生成治療逐漸成為腫瘤治療的新方向。重組人血管內(nèi)皮抑素屬于新型的抗血管生成藥物,和化療方案聯(lián)用具有顯著的抗腫瘤效果。為了探討重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合FOLFIRI方案治療價(jià)值,我院對(duì)部分老年結(jié)腸癌患者選取不同的方案進(jìn)行治療,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料按照隨機(jī)數(shù)字表的方法選取100例于2012年3月至2015年3月在我院治療的老年結(jié)腸癌患者作為研究對(duì)象，并按照雙盲對(duì)照的原則分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各50例,入組的所有患者均有明確的病理結(jié)果及影像學(xué)檢查結(jié)果支持診斷。試驗(yàn)組中男26例,女24例;年齡60～75歲,平均(67.5±6.5)歲;初治患者30例,復(fù)治患者20例。對(duì)照組中男、女各25例;年齡62～78歲,平均(68.4±6.6)歲;初治患者29例,復(fù)治患者21例。試驗(yàn)組首發(fā)晚期患者26例,復(fù)發(fā)患者24例,結(jié)腸癌患者18例,直腸癌患者32例;對(duì)照組首發(fā)晚期患者23例,復(fù)發(fā)患者27例,結(jié)腸癌患者21例,直腸癌患者29例;對(duì)照組中TNM 分期: Ⅱ期 26 例、Ⅲ期 24 例;分化程度:低分化13 例,中分化 16 例,高分化 21例。試驗(yàn)組中TNM 分期: Ⅱ期 28例、Ⅲ期 22 例;分化程度: 低分化11 例,中分化 17 例,高分化 22例。所有入組的患者臨床預(yù)測(cè)其生存期均>3月,KPS評(píng)分≥70分。試驗(yàn)組和對(duì)照組在性別、患病年齡、亞組分類、TNM 分期等基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方案對(duì)照組患者采取FOLFIRI方案進(jìn)行治療,具體包括:奈達(dá)鉑[100 mg/支,批準(zhǔn)文號(hào)H20090659 Pfizer (Perth) Pty Limited]靜脈注射,用量根據(jù)患者的體表面積及身體狀況按照40 mg/m2進(jìn)行計(jì)算,第1天用藥;5-氟尿嘧啶(10 mg/支,國(guó)藥準(zhǔn)字H20050511 西安海欣制藥有限公司)靜脈注射,總劑量根據(jù)患者的體表面積按照400 mg/m2進(jìn)行計(jì)算,分2 d用藥;亞葉酸鈣(0.1 g/支,國(guó)藥準(zhǔn)字H20040612 廣東嶺南制藥有限公司)靜脈注射,總劑量根據(jù)患者的體表面積按照300 mg/m2進(jìn)行計(jì)算,分2 d用藥。而試驗(yàn)組患者在上述治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)用重組人血管內(nèi)皮抑素治療,具體為:重組人血管內(nèi)皮抑素(15 mg/支,國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088,山東先聲麥得津生物制藥有限公司)靜脈注射,用量2 mg/(kg·d),連用1～14 d。整個(gè)治療方案21 d作為1個(gè)周期,化療過(guò)程中均給予抑酸、保護(hù)胃黏膜、保護(hù)骨髓等對(duì)癥支持治療。4周期后復(fù)查相關(guān)檢查，評(píng)價(jià)臨床治療效果。

1.3評(píng)價(jià)方法[5]完全緩解(CR)是指患者經(jīng)過(guò)治療,其臨床癥狀以及體征消失,實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)各腫瘤指標(biāo)接近或者完全正常,影像學(xué)顯示病灶全部消失,未再出現(xiàn)新病灶;部分緩解(PR)是指經(jīng)過(guò)治療患者的病情出現(xiàn)部分緩解,實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤指標(biāo)較前降低>50%,影像學(xué)顯示病灶縮小>50%,且治療過(guò)程中未再出現(xiàn)新發(fā)病灶;穩(wěn)定(SD)是指經(jīng)過(guò)治療患者實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤指標(biāo)較前降低<25%,影像學(xué)顯示病灶縮小<25%;進(jìn)展(PD)是指經(jīng)過(guò)治療患者實(shí)驗(yàn)室腫瘤指標(biāo)及影像學(xué)顯示病灶較前明顯增大>25%,或者有新的病灶出現(xiàn)。其中總有效=CR+PR。在化療前后分別進(jìn)行血細(xì)胞分析、肝功能、腎功能、心電圖、影像學(xué)(彩超、腹部盆腔CT)、腫瘤標(biāo)記物等檢查,并對(duì)化療過(guò)程中出現(xiàn)的各種藥物不良反應(yīng)詳細(xì)記錄,化療毒性按照分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)共分為0～Ⅳ級(jí),神經(jīng)毒性反應(yīng)則由L-OHP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示,2組比較采用χ2檢驗(yàn),P<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1治療總有效率比較試驗(yàn)組和對(duì)照組患者均獲得一定臨床療效,對(duì)照組有效31例,總有效率為62%,試驗(yàn)組有效45例,總有效率為90%,試驗(yàn)組總有效率顯著高于對(duì)照組(χ2=10.75,P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2不良反應(yīng)比較2組治療后均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎毒性和神經(jīng)毒性等,但2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.3721,P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1　試驗(yàn)組和對(duì)照組治療總有效率比較(n,%,n=50)

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05

表2　試驗(yàn)組和對(duì)照組患者藥物不良反應(yīng)比較(n,%,n=50)

3　討論

我國(guó)老年結(jié)腸癌的發(fā)生率呈現(xiàn)明顯上升的趨勢(shì),其中有部分患者同時(shí)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,給患者的生活和預(yù)后帶來(lái)嚴(yán)重的影響。對(duì)于晚期結(jié)腸癌患者仍以化療為主,且隨著新化療方案以及分子靶向藥物在臨床應(yīng)用的普及,臨床實(shí)踐中結(jié)腸癌的治療仍是以化療為主的綜合治療?，F(xiàn)階段FOLFIRI方案是治療晚期老年結(jié)腸癌患者的首選之一,共包括伊立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣3種藥物。氟尿嘧啶通過(guò)對(duì)胸苷酸合成酶的抑制而起到抗腫瘤作用,但是對(duì)腫瘤細(xì)胞并無(wú)特異性的選擇[6-8]。伊立替康屬于喜樹堿類的衍生物,是特異性DNA拓樸異構(gòu)酶的抑制劑,其活性代謝物能夠與拓?fù)洚悩?gòu)酶以及DNA之間形成復(fù)合體,對(duì)DNA重鏈起到抑制作用,使DNA單鏈發(fā)生斷裂,從而造成DNA出現(xiàn)不可逆的損傷,抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的死亡。同時(shí)伊立替康和氟尿嘧啶之間沒(méi)有交叉耐藥性。亞葉酸鈣是葉酸在體內(nèi)的活化形式,通常被用來(lái)作為抗葉酸拮抗劑過(guò)量的解毒劑[9]。本研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組均獲得臨床療效,但是試驗(yàn)組患者總有效率更高(P<0.05);且2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

重組人血管內(nèi)皮抑素屬于近幾年來(lái)臨床應(yīng)用比較普及的新型重組人血管內(nèi)皮抑素,能夠從多個(gè)靶點(diǎn)特異性地減少新生血管的形成,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),其作用機(jī)制一是對(duì)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞尤其是微血管的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮作用,通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的酪氨酸磷酸化發(fā)揮干擾作用而起到抑制血管生成的效果[10-11]；二是對(duì)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)及蛋白水解酶活性發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,通過(guò)阻斷細(xì)胞的粘附作用而起到誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效果[12-13];三是對(duì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的成管能力發(fā)揮抑制作用,從而減少新生淋巴管的數(shù)量,降低轉(zhuǎn)移瘤的生成[14]。

本研究顯示,入組患者治療的不良反應(yīng)以骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)為主,部分患者可同時(shí)出現(xiàn)肝腎毒性和神經(jīng)毒性,嚴(yán)重者可同時(shí)出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性以及手足綜合征等,給予對(duì)癥處理后均可以完全恢復(fù),目前尚無(wú)治療相關(guān)性死亡病例報(bào)道。根據(jù)以往臨床報(bào)道顯示,重組人血管內(nèi)皮抑素不良反應(yīng)發(fā)生率較高的主要為心臟不良事件,但在本研究過(guò)程中患者并未出現(xiàn)顯著的心功能減弱以及血流動(dòng)力學(xué)的變化,僅有少數(shù)患者有心律失常,這表示心臟對(duì)重組人血管內(nèi)皮抑素耐受性較高，但是對(duì)于既往曾有心臟疾病或者伴有高血壓的患者在選用的時(shí)候仍需謹(jǐn)慎,在化療前必須對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估并嚴(yán)密觀察患者的反應(yīng)。

總之,在老年結(jié)腸癌的治療過(guò)程中選取重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合FOLFIRI方案治療,能夠明顯提高患者的治療總有效率,延長(zhǎng)患者的生存期,且無(wú)明顯的藥物不良反應(yīng),安全性高,值得臨床推廣和使用。

[1]陳 瓊,劉志才,程蘭平,等.2003 ～ 2007 年中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病與死亡分析[J].中國(guó)腫瘤,2012,21(3):17-182.

[2]夏凱艷.先聲藥業(yè)發(fā)布恩度Ⅳ期臨床研究最新進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)療前沿,2010,5(8):96.

[3]田艷,田中,吳柯,等.恩度聯(lián)合含鉑類化療藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性的Meta 分析[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,37(2):151-157.

[4]秦海峰,高紅軍.重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展[J].軍事醫(yī)學(xué),2011,35(7):553-555,560.

[5]Jones RP, Jackson R, Dunne DF,et al.Systematic review and meta-analysis of follow-up after hepatectomy for colorectal liver metastases[J].Br J Surg,2012,99(4): 477-486.

[6]韓春全,劉漢鋒,蔡正文,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)結(jié)腸癌生長(zhǎng)及肝轉(zhuǎn)移抑制作用的研究[J].廣西醫(yī)學(xué),2012,34(6):692-694,698.

[7]潘宇祥,周黎明.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與腫瘤轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展[J].四川生理科學(xué)雜志,2013,35(2):83-85.

[8]詹麗芬,許慎,蔡友鵬,等.FOLFIRI 方案一線治療晚期大腸癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2012,20(3):568-570.

[9]譚相斌,劉慶春,鐘慧，等.放化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療結(jié)腸癌腦膜轉(zhuǎn)移2例[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2009,14(12):1148-1149.

[10]劉軍,茅國(guó)新.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合 FOLFIRI 方案治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(1):66-67.

[11]趙靜,張文,李文樺,等.貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].中國(guó)癌癥雜志,2011,21(10):799-802.

[12]柴延蘭,肖菊香,鎖愛(ài)莉,等.貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(9):2040-2043.

[13]李曉琴,姬發(fā)祥,林民哲,等.恩度聯(lián)合化療治療晚期消化道腫瘤的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2012,20(3):570-572.

[14]劉德軍.結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇[J].中華消化外科雜志,2012,7(3):143-145.

Effect and security of recombinant human endostatin combined with FOLFIRI scheme in the elderly patients with colon cancer

XIEChang-fang.Endoscopyroom；QIHong-bing,CHENYu-jie.

DepartmentofGastroenterology，F(xiàn)irstCentralHospitalofBaoding,Baoding071000,China

ObjectiveTo investigate the effect and safety of recombinant human endostatin combined with FOLFIRI in the elderly patients with colon cancer.MethodsAccording to random number table method, 100 elderly patients with colon cancer from March 2012 to March 2015 in our hospital were selected and divided into control group (patients receiving FOLFIRI chemotherapy) and experimental group (patients receiving recombinant human endostatin combined with FOLFIRI regimen).The efficacy and the adverse reactions were analyzed and compared between two groups.ResultsThe total remission rate in experimental group was significantly higher than that in control group (P<0.05). The incidence rate of adverse reactions showed no significant differences between two groups(P>0.05).ConclusionsCompared with simple FOLFIRI regimen, recombinant human endostatin combined with FOLFIRI regimen in the treatment could significantly improve patients’ outcome and prolong the survival time of the elderly patients with colon cancer, with less adverse reactions.

aged; colon cancer; recombinant human endostatin; chemotherapy; efficacy

071000河北省保定市，保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)窺鏡室(謝長(zhǎng)訪)；消化內(nèi)科(齊紅兵，陳玉杰)

R 735.35

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.014

2015-12-23)