CCND1基因G870A多態性與食管癌遺傳易感性的meta分析

張保國

?

CCND1基因G870A多態性與食管癌遺傳易感性的meta分析

張保國

目的探討CCND1基因G870A多態性與食管癌易感性的關系。方法依據PubMed和EMBASE數據庫,檢索CCND1基因G870A多態性與食管癌易感性關系的病例-對照研究,通過meta分析方法合并G870A基因型與食管癌發病風險關系的OR值，然后進行異質性分析、亞組分析和發表偏倚檢驗。結果納入符合標準的文獻有8項研究,共包括1252例病例和1764例對照,采用固定效應模型和隨機效應模型發現,G870A在共顯性和隱性模型下與食管癌的易感性有關。人群種族分層發現,在亞洲人群中,G870A多態性位點更能夠增加罹患食管癌的危險性。結論CCND1基因G870A位點多態性可能是食管癌的危險因素之一。

CCND1; 食管癌; meta分析

食管癌是全球發病率和死亡率均較高的上消化道腫瘤,中國屬于高發地區。目前發現食管癌與吸煙、飲酒、營養缺陷和攝入硬/熱的食物等有關[1-3]。然而暴露于這些危險因素的人,只有少部分會罹患食管癌,提示遺傳因素可能起著重要的作用。CCND1基因可以編碼cyclin D1蛋白,在細胞周期調控中起著重要作用,CCND1可以促進細胞周期由G1期向S期轉化。近年來研究發現,CCND1基因第4外顯子最后1個堿基存在G>A的單核苷酸多態性,即G870A(rs603965),可使CCND1的mRNA 通過2種不同的方式被剪切。目前,已經有多篇文獻報道了CCND1基因G870A多態性與食管癌易感性的關系,但是結果均不一致,本文擬通過meta分析的方法來探討CCND1基因與食管癌發病風險之間的關系。

1　資料與方法

1.1檢索文獻檢索PubMed和EMBASE文獻數據庫,并收集相關文獻的參考文獻,檢索中使用的關鍵詞包括: CCND1、G870A、polymorphism、esophageal cancer,檢索最后時間為2014年5月1日。

1.2文獻評價標準必須采用病例-對照的設計方法,同時在病例和對照中能夠獲取G870A的基因型。對研究人群有明顯交叉重疊的文獻,仔細篩查后,選取其中涵蓋人數最全最新的。

1.3方法

1.3.1數據提取:分別由2位研究者獨立檢索和提取數據,所有項目達到一致后再進行分析。提取的數據包括:作者、年份、國家、人種(高加索人和亞洲人)及基因型在病例和對照中的分布情況。

1.3.2統計分析:用OR值和95%可信區間(95%CI)分析各研究的效應指標,同時對各研究進行異質性檢驗。若各研究結果間存在異質性(P<0.05),則采用隨機效應模型(D-L法)進行數據合并,否則選用固定效應模型。發表偏倚采用漏斗圖來進行。使用的軟件為STATA 11.0,所有的P值均為雙側檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1文獻一般情況本研究共檢索到符合要求的文獻8篇[4-11],均為英文文獻,累計食管癌病例1252例,對照1764例。各研究食管癌病例均經過病理診斷,納入文獻發表時間為2003～2011年。所有研究的對照組基因型分布都符合Hardy-Weinberg(HWE)平衡(P>0.05)。根據種族來源分類,有5組研究為漢族人群,3組為高加索人群。見表1。

表1　meta分析納入的文獻和病例-對照中各基因分型分布

2.2meta分析的主要結果納入的8項研究分別采用共顯性模型、顯性模型和隱性模型分析了CCND1基因G870A多態性與食管癌發病風險的關系,見表2。在共顯性GA比GG模型和顯性模型下G870A多態性與食管癌的易感性無明顯統計學關聯(共顯性GA 比GG模型:OR=1.35,95%CI為0.91～1.99;顯性模型:AA/GA比GG:OR=1.48,95%CI為0.99～2.20)。在共顯性AA比GG模型和隱性模型下，G870A多態性能夠增加食管癌的發病風險(共顯性AA 比GG模型:OR=1.85,95%CI為1.12～3.05,見圖1;隱性模型:AA 比GA/GG:OR=1.39,95%CI為1.03～1.87,見圖2)。同時依據人種進行分層分析,結果發現G870A多態性與食管癌易感性的關系在亞洲人群中更具有顯著性(共顯性模型:AA 比GG:OR=2.00,95%CI為1.01～3.98;隱性模型:AA比GA/GG:OR=1.25,95%CI為1.01～1.54),而在高加索人群中并未發現同樣的結果。見表2。

表2　CCND1基因G870A多態性和食管癌危險性的關系

注:a異質性檢驗;b隨機模型

圖1　CCND1基因G870A多態性AA versus GG模型下與食管癌危險性關系的森林圖

圖2　CCND1基因G870A多態性隱性模型下與食管癌危險性關系的森林圖

2.3各個研究的異質性分析和發表偏倚結果異質性分析結果顯示,在所有遺傳模型中均存在異質性(AA 比GG:P<0.001;GA 比GG:P=0.001;AA/GA比GG:P=0.003;AA比GA/GG:P=0.009)。在隱性模型下的漏斗圖,成對稱性,進一步適應Egger’s檢驗,其中t=1.68,P=0.145,顯示無發表偏倚。見圖3。

圖3　隱性模型下判斷發表偏倚的漏斗圖

3　討論

CCND1是細胞周期調節蛋白,能夠控制細胞周期從G1期到S期的轉變,與多種腫瘤的發生發展密切相關[12]。CCND1基因具有許多多態性位點,其中主要的是位于第4外顯子的G870A多態性位點,其發生的變異可以導致CCND1剪切方式發生改變,最終產生半衰期更長的CCND1蛋白[13]。本研究通過meta分析發現CCND1基因G870A多態性,在共顯性模型和隱性模型下與食管癌的易感性有關,其可能的解釋為G870A多態性位點的改變,影響了CCND1基因和蛋白的表達水平,從而導致了對食管癌發病風險的改變[14]。

我們進一步根據人群種族的來源進行了亞洲人和高加索人群的分層分析,結果顯示CCND1基因G870A多態位點僅在亞洲人群具有易感性,而高加索人群并未發現此結果。不同種族人群獲得不同研究結果,可能的原因一是地域性差異與基因多態有密切關系,二是研究中心數量過少(高加索人群只有3個研究),研究樣本量偏少可能對結果有偏差。因此,期待在對高加索人群多中心、大樣本的研究基礎上進一步發現該位點基因多態與食管癌易感性關系。

本研究采用文獻檢索途徑,制定了嚴格的納入標準,充分考慮了可能對結果造成影響的因素,所有研究均符合HWE平衡。同時,漏斗圖也發現納入的8項研究不存在發表偏倚,表明來源的可靠性。但異質性存在于整個研究當中,說明可能受到其他一些因素的影響,因為食管癌是環境和遺傳多個因素共同作用的結果,其作用機制復雜,有必要進一步結合環境因素進行分析[15]。

本研究也存在一些局限性。首先,食管癌的發生是多因素、多步驟的病理變化過程,是內在遺傳因素和外在環境因素共同作用的結果,由于基因-基因、基因-環境的交互作用可能影響腫瘤發生的危險性,以及未納入研究的原始數據限制了可能潛在交互作用的評估;其次,我們的研究未進行年齡、性別以及病理分級和分期的調整,對結果可能會造成偏倚;再次,對已發表的研究數據未能進行全面的統計分析,腫瘤的大小、部位都未納入分析。盡管如此,我們的meta分析仍具有明顯優勢,對不同種族、不同研究中心的數據統計分析,所選病例和對照質量滿意,對我們更深入了解CCND1基因G870A多態性與食管癌易感性的關系有更好的參考價值。

綜合上述,我們發現CCND1基因G870A多態與食管癌易感性在不同種族的研究中結果不同,在亞洲人群中罹患食管癌的風險更為明顯。我們的結論還需要今后多中心、大樣本的研究來進一步驗證。

[1]Demeester SR. Epidemiology and biology of esophageal cancer[J]. Gastrointest Cancer Res,2009, 3(2 Suppl): S2-S5.

[2]Eslick GD.Epidemiology of esophageal cancer[J]. Gastroenterol Clin North Am, 2009,38(1): 17-25.

[3]Yang CS. Vitamin nutrition and gastroesophageal cancer[J]. J Nutr,2000, 130(2 Suppl): 338S-339S.

[4]Casson AG, Zheng Z, Evans SC, et al. Cyclin D1 polymorphism (G870A) and risk for esophageal adenocarcinoma[J]. Cancer,2005, 104(4): 730-739.

[5]Geddert H, Kiel S, Zotz RB, et al. Polymorphism of p16 INK4A and cyclin D1 in adenocarcinomas of the upper gastrointestinal tract[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2005,131(12): 803-808.

[6]Jain M, Kumar S, Lal P, et al. Role of BCL2 (ala43thr), CCND1 (G870A) and FAS (A-670G) polymorphisms in modulating the risk of developing esophageal cancer[J]. Cancer Detect Prev, 2007,31(3): 225-232.

[7]Yu C, Lu W, Tan W, et al. Lack of association between CCND1 G870A polymorphism and risk of esophageal squamous cell carcinoma[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2003,12(2): 176.

[8]Liu G, Cescon DW, Zhai R, et al. p53 Arg72Pro, MDM2 T309G and CCND1 G870A polymorphisms are not associated with susceptibility to esophageal adenocarcinoma[J]. Dis Esophagus,2010, 23(1): 36-39.

[9]Zhang J, Li Y, Wang R, et al. Association of cyclin D1 (G870A) polymorphism with susceptibility to esophageal and gastric cardiac carcinoma in a northern Chinese population[J]. Int J Cancer, 2003,105(2): 281-284.

[10]Hussain S, Thakur N, Salam I, et al. Association of cyclin D1 gene polymorphisms with risk of esophageal squamous cell carcinoma in Kashmir Valley: a high risk area[J]. Mol Carcinog,2011, 50(7): 487-498.

[11]Kurmanov BK, Djansugurova L, Bersimbai R, et al. TP53 Arg72Pro and CCND1 A870G polymorphisms and esophageal cancer risk[J]. J Life Sci,2010, 4(1): 16-20.

[12]Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer[J]. Adv Cancer Res, 1996, 68: 67-108.

[13]Solomon DA, Wang Y, Fox SR, et al. Cyclin D1 splice variants. Differential effects on localization, RB phosphorylation, and cellular transformation[J]. J Biol Chem, 2003,278(32): 30339-30347.

[14]Lu F, Gladden AB, Diehl JA. An alternatively spliced cyclin D1 isoform, cyclin D1b, is a nuclear oncogene[J]. Cancer Res,2003, 63(21): 7056-7061.

[15]Launay L, Dejardin O, Pornet C, et al. Influence of socioeconomic environment on survival in patients diagnosed with esophageal cancer: a population-based study[J]. Dis Esophagus, 2012, 25(8): 723-730.

Meta analysis of the association between CCND1 G870A polymorphism and esophageal cancer susceptibility

ZHANGBao-guo.

DepartmentofOncology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China

ObjectiveTo explore the association between CCND1 gene G870A polymorphism and esophageal cancer susceptibility by meta analysis.MethodsPubMed and EMBASE databases were used to search the case-control studies of the association between G870A polymorphism and esophageal cancer susceptibility. In addition,ORwas obtained from meta-analysis. Heterogeneity, stratified analysis, and publication bias test were also performed.ResultsTotally, eight case-control studies with 1252 esophageal cancer cases and 1764 controls were included in this study. A significant association was found in the codominant and recessive genetic model between G870A polymorphism and esophageal cancer risk using fixed model or random model. Furthermore, in the subgroup of races, G870A polymorphism was significantly associated with esophageal cancer in Asians.ConclusionsCCND1 G870A polymorphism may be one of the risk factors of esophageal cancer.

CCND1; esophageal cancer; meta-analysis

210006江蘇省南京市，南京醫科大學附屬南京醫院腫瘤科

R 735.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.015

2015-11-17)