帕金森病非運動癥狀及其治療的流行病學調查

張勇　盧祖能　董紅娟　張紅　黃婷婷　羅璨

?

帕金森病非運動癥狀及其治療的流行病學調查

張勇盧祖能董紅娟張紅黃婷婷羅璨

目的調查帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)非運動癥狀(Non-motor symptom, NMS)的發生率、嚴重程度、持續時間、治療情況及其對生活質量的影響。 方法2014年1月～2016年4月對139例PD患者和87例健康成人(對照組)運用非運動癥狀評分(Non-Motor Symptoms Scale,NMSS)調查NMS，運用帕金森病生活質量問卷39項(39-item Parkinson’s Disease Questionnaire，PDQ-39)評估生活質量，運用Hoehn& Yahr(H-Y)分級評定PD患者運動癥狀的嚴重程度，并記錄研究對象的一般情況和治療情況，分析PD患者生活質量的影響因素。 結果98.6%的PD患者存在NMS，平均NMSS總分[(61.46±41.92)，(0～208)]。在PD患者中發生率超過50%的NMS依次如下：夜尿、便秘、不寧腿、性欲下降、性功能障礙、失眠、乏力；平均NMSS≥3分的NMS依次如下：便秘、性欲下降、性功能障礙、乏力、失眠、不寧腿、尿頻、夜尿；平均持續時間≥2年的NMS依次如下：便秘、性欲改變、夜尿、勃起障礙、快速動眼睡眠行為異常(REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire，RBD)、嗅覺障礙。PD患者中通便藥、安眠藥、抗抑郁藥和排尿困難藥的使用率分別為47.8%(43/90)、19.7%(13/66)、2.7%(2/74)、2.6%(2/76)。PD患者中通便藥使用率顯著多于正常人群(P<0.0001)，2組安眠藥使用率比較無明顯差異(P=0.736)，對照組無人使用改善情緒和排尿困難的藥物。多重線性回歸分析發現，調查時年齡、H-Y分級和NMS總分是PD患者日常生活質量的預測因素。結論NMS幾乎見于每例PD患者，自主神經功能紊亂、嗅覺障礙和RBD等NMS可用于輔助PD早期診斷，NMS降低PD患者的生活質量，需要加強對NMS的關注。

帕金森病非運動癥狀治療日常生活質量

PD是第二常見的神經系統變性病，目前認為它不僅累及黑質-紋狀體多巴胺系統導致運動障礙，同時還累及一些非多巴胺能(去甲腎上腺素能、5-羥色胺能和膽堿能)系統或核團，導致感覺障礙、睡眠障礙、自主神經功能紊亂和認知精神癥狀等NMS[1-2]。

幾乎所有PD患者在其漫長的病程中均會出現不同表現及不同嚴重程度的NMS，并且這些癥狀不同程度地降低了PD患者的生活質量[2-3]。但是，目前很少關于NMS持續時間和治療情況的研究，前者有助于發現哪些NMS可輔助帕金森病的早期診斷，后者將有助于推進NMS的處理。

1　對象與方法

1.1研究對象

于2014年1月～2016年4月對神經內科門診首次就診的PD患者進行入組，同時選擇 PD患者或者神經內科住院部患者的家屬作為對照組。入選的PD患者需要符合以下入排標準：(1)英國腦庫PD診斷標準[4]；(2)小學以上文化程度，能夠獨立完成問卷，無交流和溝通障礙；(3)知曉本研究的臨床意義，愿意接受醫務人員的隨訪調查，并簽署知情通知書。(4)不伴有嚴重精神癥狀，如癡呆、自殺傾向、嚴重抑郁、幻覺妄想等；(5)既往沒有明確的腦卒中、腦外傷、腦炎、腦腫瘤或者及其它顱腦器質性病變；(6)沒有嚴重的、隨時危及患者生命的其它系統疾病。對照組符合PD患者入組條件的2～6條。

1.2問卷和量表評估

記錄所有研究對象的一般情況包括性別、發病年齡、調查時年齡、病程、受教育年數、體重和身高。

臨床特征(運動癥狀和非運動癥狀)的評估：采用改良Hoehn& Yahr(H-Y)分級評定PD患者運動癥狀的嚴重程度，采用非運動癥狀評分(Non-Motor Symptoms Scale，NMSS)[5-6]調查NMS，NMSS由30個條目組成，包含心血管、睡眠/無力、情緒/認知、覺察/幻覺、注意/記憶、胃腸道、泌尿、性功能和其他等9大方面。每一條目依據患者的不適程度評定為0～4分，依據發生頻率評定0～3分，依據每一條目不適程度與發生頻率的積來評定該癥狀的嚴重程度，NMSS總分360分，分數越高，提示NMS越嚴重，同時評定NMS的持續時間。考慮快速動眼睡眠行為異常(REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire，RBD)是最常見的NMS之一且可用于輔助早期PD的診斷[7]，故將體重改變這一項剔除，加入RBD這一項。

治療情況的調查：記錄抗帕金森病藥物和NMS的治療情況，并記錄藥物治療的具體名稱和劑量，依據以下公式計算左旋多巴等效劑量[8]：芐絲肼左旋多巴劑量×0.8+卡比多巴左旋多巴劑量×0.6+金剛烷胺劑量×1+吡貝地爾劑量×1+普拉克索劑量×100，如果使用COMT抑制劑，加上(芐絲肼左旋多巴劑量×0.8+卡比多巴左旋多巴劑量×0.6)×0.33。

采用帕金森病生活質量問卷39項(39-item Parkinson’s Disease Questionnaire，PDQ-39)[9]評定所有研究對象的生活質量。PDQ-39是自評量表，包括39項，依據臨床癥狀的嚴重程度，每一項內容的評定分為5個等級，從0～4分；共包含與生活質量相關的8個維度，包括運動、日常活動、情緒狀態、病恥感、社會支持、認知、社交和身體不適等，總分100分。該量表于2002年引入中國，在測量PD患者生活質量方面顯示出很好的可行性、信效度和內部一致性[10]。本研究顯示PDQ-39的Cronbach's α系數為0.950。

由經過標準化培訓的神經內科醫生對研究對象進行體檢、記錄問卷及量表評估，總共調查時間大約60 min

1.3統計學處理

2　結　果

2.1一般情況的比較符合入組條件的PD患者139例，男性83例，平均發病年齡[(57.47±14.48)，(33～83)]歲，平均調查時年齡[(64.12±9.97)，(38～83)]歲，平均病程[(5.33±4.48)，(1～23)]年, 平均Hoehn-Yahr(H-Y)分級(2.24±0.80)分，98.6%(137/139)存在非運功癥狀，每例患者存在平均(12.17±5.11)項NMS，平均NMS總分[(61.45±41.92)，(0～208)]分，對照組中91.0%(71/87)存在NMS，平均(5.94±3.50)項NMS，平均 NMS總分(14.82±19.35)分。PD患者與對照組比較，2組在性別、年齡、教育年數和身體質量指數上無統計學意義的差異(P>0.05)，PD組PDQ-39評分顯著高于對照組[(32.34±19.45)分vs(4.68±6.90)分,P<0.0001)](表1)。

表1　PD患者和對照組一般情況比較

注：PDQ-39為帕金森病生活質量問卷39項

2.2NMS發生率的比較PD患者發生率超過50%的NMS依次如下：夜尿、便秘、不寧腿、性欲下降、性功能障礙、失眠、乏力；對照組NMS發生率較高的包括記憶力下降、夜尿和失眠，但均未超過50%。經卡方檢驗，30項NMS中僅頭暈、暈倒、幻覺、記憶力下降和忘記做事等5項在2組間差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。2.3NMS嚴重程度的比較PD患者平均NMSS≥3分的NMS依次如下：便秘、性欲下降、性功能障礙、乏力、失眠、不寧腿、尿頻、夜尿。對照組較嚴重的NMS包括夜尿、性欲改變、記憶力下降和失眠，但每項NMSS平均分未超過3分。經非參數檢驗，30項中僅暈倒、幻覺、妄想、復視、記憶力下降和忘記做事等6項在2組間的差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2　PD患者和對照組在NMS發生率、嚴重程度和持續時間的比較

注：RBD為快速動眼睡眠行為異常；與PD組比較，*P<0.05，**P<0.001

2.4NMS持續時間的比較PD患者平均持續時間≥2年的NMS依次如下：便秘、性欲改變、夜尿、勃起障礙、RBD、嗅覺障礙；對照組僅性欲改變、記憶力下降和夜尿平均持續時間超過2年。經非參數檢驗，30項中頭暈、暈倒、失眠、主動性下降、幻覺、復視、記憶力下降和忘記做事等8項在2組間的差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

2.5藥物治療情況的比較PD患者均未行顱內手術和腦深部電刺激治療，20例(85.6%)PD患者未接受抗帕金森病藥物治療，左旋多巴平均等效劑量為(492.3±350.1)mg/d，通便藥、安眠藥、改善情緒藥和泌尿障礙藥的使用率分別為47.8%(43/90)、19.7%(13/66)、2.7%(2/74)、2.6%(2/76)。 PD患者中通便藥的使用顯著多于正常人群(P<0.0001)，2組安眠藥物比較無差異(P=0.736)，對照組無人使用改善情緒藥和泌尿障礙的藥物。

2.6影響PD患者生活質量的主要因素多重線性逐步回歸模型以PDQ-39為因變量，將調查時年齡、病程、H-Y分級、左旋多巴等效劑量和NMSS總分等因素作為自變量引入方程，結果顯示調查時年齡、H-Y分級和NMS總分均對PDQ-39評分存在統計學意義的相關(P<0.05)，調整后R2為0.493。

3　討　論

以往PD被定義為運動障礙病，近些年來隨著對該病的深入研究，人們發現NMS是PD前驅期的核心臨床癥狀[7]，并且NMS已被納入到PD臨床診斷標準[8]，故目前NMS已經獲得前所未有的關注[2]。NMS在PD中十分常見，其發生率和嚴重程度均高于正常人群，并且顯著降低了PD患者的生活質量[3,12]，這點本研究再次獲得了印證。

2015年國際帕金森運動障礙協會認為帕金森病的診斷應該包含三個階段，包括臨床前PD、前驅期PD和臨床期PD，前驅期PD是指在顯著的帕金森綜合征之前存在的各種NMS，包括RBD、嗅覺減退、便秘、嗜睡、癥狀性低血壓、勃起障礙、尿路障礙和抑郁等[7]，當然這些NMS也可持續存在于PD的整個過程[12]。Braak等[1]認為路易小體的分布體現了PD疾病的進展過程，路易小體最先起源于嗅前區和低位腦干(1期)，然后進展至腦橋被蓋部、中縫核和藍斑(2期)，中腦黑質受累為3期，此期出現運動癥狀，該理論解釋了PD前驅期出現嗅覺障礙、RBD和自主神經功能紊亂等NMS的原因，并且這些癥狀可預測PD，甚至輔助PD早期診斷[7]。目前尚無全面評估NMS持續時間的研究，本研究發現便秘、性欲改變、夜尿、性功能障礙、RBD和嗅覺障礙等NMS持續時間顯著長于對照組，這些癥狀與前驅期PD的臨床癥狀基本一致，本研究進一步證實嗅覺障礙、RBD和自主神經功能紊亂等NMS可用于預測或者輔助早期PD的診斷。

同時，本研究發現自主神經功能紊亂(便秘、夜尿、性功能障礙)是PD患者最常見、最嚴重而且最持久的NMS，與Martinez-Martin等[13]研究結果一致。路易小體在Braak分期的1期累及迷走神經運動背核及其周圍神經可能是該癥狀最常見和最持久的重要原因[14]，而路易小體在迷走神經運動背核及其周圍神經的日益累積可能是自主神經功能紊亂進行性加重的主要原因[1，14]。雖然，本研究發現記憶力下降在PD患者中十分常見，但與對照組比較，其在發生頻率、嚴重程度和持續時間上并無統計學意義的差異，提示記憶力下降作為鑒別PD患者和健康老年人的NMS意義不大。

目前國內關于NMS發生率及嚴重程度的研究較多，但很少關于治療方面的報道。干靜等[15]研究發現，通便藥、安眠藥、改善情緒藥物和抗精神病藥在PD患者中的使用率分別為61.73%、46.91%、9.88%和1.23%，高于本研究的結果，而歐美國家PD患者改善情緒藥的使用了達25%，遠高于我國[16-17]，顯示我們對焦慮和抑郁的關注不夠。抑郁是最常見的NMS之一，多項研究[18-19]發現抑郁是降低PD患者生活質量的主要因素，故所有PD患者應該進行焦慮和抑郁狀態的篩查，并給予相應的診療。總之，本研究中關于NMS治療的調查顯示我們在識別并有效處理NMS方面存在缺陷。

總之，該研究是一項PD患者與健康人群的對照研究，顯示NMS在PD中十分常見，且顯著地降低了患者的生活質量。嗅覺障礙、RBD和自主神經功能障礙可用于輔助PD的早期診斷。我們對非NMS的關注和認識遠遠不夠，需要進一步的繼續教育。

[1]Braak H,Sastre M,Bohl JR,et al.Parkinson's disease: lesions in dorsal Horn layer I, involvement of parasympathetic and sympathetic pre- and postganglionic neurons[J].Acta Neuropathol,2007,113(4):421-429.

[2]陳生弟,陳偉.帕金森病非運動癥狀的識別與處理:從忽視到重視[J].中華神經科雜志,2012,45(6):361-363.

[3]Gan J,Zhou M,Chen W,et al.Non-motor symptoms in Chinese Parkinson's disease patients[J].J Clin Neurosci,2014,21(5):751-754.

[4]Hughes AJ,Daniel SE,Kilford L,et al.Accuracy of clinical-diagnosis of idiopathic parkinsons-disease-a clinicopathological study of 100 cases[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1992,55(3):181-184.

[5]Chaudhuri KR,Martinez-Martin P,Brown RG,et al.The metric properties of a novel non-motor symptoms scale for Parkinson's disease: Results from an international pilot study[J].Mov Disord,2007,22(13):1901-1911.

[6]Wang G,Hong Z,Cheng Q,et al.Validation of the Chinese non-motor symptoms scale for Parkinson's disease: results from a Chinese pilot study[J].Clin Neurol Neurosurg,2009,111(6):523-526.

[7]Berg D,Postuma RB,Adler CH,et al.MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease[J].Mov Disord,2015,30(12):1600-1611.

[8]Tomlinson CL,Stowe R,Patel S,et al.Systematic review of levodopa dose equivalency reporting in Parkinson's disease[J].Mov Disord,2010,25(15):2649-2653.

[9]Peto V,Jenkinson C,Fitzpatrick R,et al.The development and validation of a short measure of functioning and well being for individuals with Parkinson's disease[J].Qual Life Res,1995,4(3):241-248.

[10]Tsang KL,Chi I,Ho SL,et al.Translation and validation of the standard Chinese version of PDQ-39: a quality-of-life measure for patients with Parkinson's disease[J].Mov Disord,2002,17(5):1036-1040.

[11]Postuma RB,Berg D,Stern M,et al.MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease[J].Mov Disord,2015,30(12):1591-1601.

[12]Guo X,Song W,Chen K,et al.Disease duration-related differences in non-motor symptoms: a study of 616 Chinese Parkinson's disease patients[J].J Neurol Sci,2013,330(1/2):32-37.

[13]Martinez-Martin P,Schapira AH,Stocchi F,et al.Prevalence of nonmotor symptoms in Parkinson's disease in an international setting; study using nonmotor symptoms questionnaire in 545 patients[J].Mov Disord,2007,22(11):1623-1629.

[14]Jellinger KA.Neuropathobiology of non-motor symptoms in Parkinson disease[J].J Neural Transm,2015,122(10):1429-1440.

[15]干靜,劉振國,周明珠,等.帕金森病患者非運動癥狀的研究[J].中華老年醫學雜志,2008,27(6):409-412.

[16]Haasum Y,Fastbom J,Johnell K.Use of antidepressants in Parkinson's disease: A Swedish register-based study of over 1.5 million older People[J].Parkinsonism Relat Disord,2016,27(16):85-88.

[17]Brandt-Christensen M,Kvist K,Nilsson FM,et al.Treatment with antiparkinson and antidepressant drugs: a register-based, pharmaco-epidemiological study[J].Mov Disord,2007,22(14):2037-2042.

[18]Reijnders JS,Ehrt U,Weber WE,et al.A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson's disease[J].Mov Disord,2008,23(2):183-189.

[19]秦朝暉,陳彪,張麗燕,等.早期帕金森病患者非運動性癥狀與健康相關生活質量的研究:隨機對照臨床試驗[J].中國現代神經疾病雜志,2009,9(3):246-251.

(2016-06-08收稿)

An epidemiological study about prevalence and therapy of non-motor symptoms in Parkinson’s disease

ZhangYong,LuZuneng,DongHongjuan,etal.

DepartmentofNeurology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060

ObjectiveTo investigate the prevalence, severity, duration and therapy of non-motor symptoms (NMS) in Parkinson's disease (PD) and the impact of NMS on quality of life in PD patients. MethodsThe non-motor symptoms scale (NMSS) was administrated to 139 patients with PD and 87 healthy adults between January 2014 and April 2016. We investigated demographic characteristics, quality of life and managements and compared the clinical characteristics and quality of life between the two groups. ResultsThere were 98.6% NMS in PD patients. The mean total NMSS score in PD patients was 61.46±41.92 with a range from 0 to 208. The more common NMS included nocturia, constipation, restless legs, altered interest in sex, problems having sex, insomnia and fatigue. The more severe NMS included constipation, altered interest in sex, problems having sex, fatigue, insomnia, restless legs, frequency and nocturia. The longer NMS included constipation, altered interest in sex, nocturia, problems having sex, REM sleep behavior disorder and hyposmia. The use ratio of purgatives, hypnotics, antidepressants and drugs to treat dysuria were 47.8%, 19.7%, 2.7% and 2.6%. Age on convey, H-Y stage and NMSS score were the strongest predictors for PDQ-39 scores in PD patients (P<0.05). ConclusionNMS is very common in PD patients. Some NMS can contribute to the early diagnosis of PD and decrease the quality of life of PD patients. It is necessary to pay great attention to NMS.

Parkinson’s diseaseNon-motor symptomsTherapyQuality of life

430060武漢大學人民醫院神經內科[張勇盧祖能(通信作者)董紅娟張紅黃婷婷羅璨]

R742.5

A

1007-0478(2016)05-0343-05

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.05.010