石油醚：青蒿素背后的無名英雄

■ 瑞 健

石油醚：青蒿素背后的無名英雄

■ 瑞 健

2015年10月5日，美國科學家William C. Campbell（威廉.坎貝爾）、日本科學家Satoshi mura（聰大村）以及中國女科學家Youyou Tu（屠呦呦）獲得2015年諾貝爾生理學或醫學獎。其中，屠呦呦是我國著名藥學家，其獲得諾貝爾獎的主要貢獻是從黃花蒿中提取了青蒿素——一種具有抗瘧疾效果的藥用成分，該項發現挽救了很多人的生命。這不僅實現了中國科學家獲諾貝爾獎零的突破，同時也使中藥在國際上獲得了極大認可。

一年之后，我們再一起認識一下這個神奇的藥品青蒿素，它和石油又有什么樣的淵源。

神奇的中藥——青蒿素

青蒿（Artemisia carvifolia）一年生草本。莖直立，上部多分枝，具縱棱線。夏季開花，頭狀花序半球形，成圓錐狀，花管狀，外面為雌花，內層為兩性花。青蒿含揮發油，也含艾蒿堿 ( abrotanine，C21 H22N2O）及苦味素等。

青蒿可以入藥，但非中藥“青蒿”之正品。青蒿素是從黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團的倍半萜內酯藥物，或提取青蒿中含量較高的青蒿酸，然后半合成得到。青蒿雖然是世界廣布品種，但青蒿素含量隨產地不同差異極大。研究證實，除中國重慶東部、福建、廣西、海南部分地區外，世界絕大多數地區生產的青蒿中的青蒿素含量都很低。

青蒿素良好的臨床療效吸引了人們對其藥用價值進行深入研究，繼而揭示了青蒿素更多的臨床應用。屠呦呦1 971年首先從黃花蒿中發現抗瘧有效提取物，1972年又分離出新型結構的抗瘧有效成分青蒿素（Arteannuin、Artemisinine、Qinghaosu），1979年獲國家發明獎二等獎。20世紀80年代初，經科研人員初步研究發現，青蒿素具有抗血吸蟲的作用。臨床證實，青蒿素及其衍生物在治療瘧疾的過程中，并沒有發現特別明顯的不良反應。2011年9月屠呦呦因創制新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，獲得被譽為諾貝爾獎“風向標”的拉斯克獎。這是中國生物醫學界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。

青蒿素具有速效和低毒的特點，曾被世界衛生組織稱作是“世界上唯一有效的瘧疾治療藥物”。它對鼠瘧原蟲紅內期超微結構的影響，主要是瘧原蟲膜系結構的改變。其抗瘧疾作用機理主要是在治療瘧疾的過程中通過青蒿素活化產生自由基，自由基與瘧原蛋白結合，作用于瘧原蟲的膜系結構，對瘧原蟲的細胞結構及其功能造成破壞，且細胞核內的染色質也受到一定的影響。青蒿素還能使瘧原蟲對異亮氨酸的攝入量明顯減少，從而抑制蟲體蛋白質的合成。

石油醚的名片

在天然、綠色大行其道的當下，人工、合成、化工的標簽似乎在人前抬不起頭來。不過，在青蒿素這一神奇的天然藥物背后，還躲著一個無名戰士——石油醚。

石油醚（Petroleum ether）又名石油精，在青蒿素的生產過程中，是作為一種溶劑而存在的。它是一種輕質石油產品，為無色透明液體，有煤油氣味。石油醚主要由戊烷和己烷組成，含有少量不飽和烴，不溶于水，溶于無水乙醇、苯、氯仿、油類等多數有機溶劑。石油醚易燃易爆，與氧化劑可強烈反應，所以從生產，貯運到使用，都必須嚴格注意防止火災的發生。

石油醚通常用鉑重整抽余油或直餾汽油經分餾、加氫或其他方法制得，一般有30～60℃、60～90℃、90～120℃等沸程規格。同樣是從石油中得到的，但石油醚與汽油、柴油物理化學性質不同，用途也有很大區別。石油醚主要用作香料、油脂等的萃取劑和精制溶劑，如有機溶劑及色譜分析溶劑，有機高效溶劑、醫藥萃取劑、精細化工合成助劑等，也用作發泡塑膠的發泡劑和藥物、香精的萃取劑。石油醚也可用于有機合成和化工原料，用于有機合成和化工原料，如制取合成橡膠、塑料、錦綸單體、合成洗滌劑、農藥等。

關于石油醚，還有一個謎一樣的問題，那就是石油醚的化學結構中沒有醚鍵（C-O-C）。將其稱為“醚”，其實是一種古老的叫法。石油醚是從石油里提煉出來的，極性與醚類相當，當時人們并不清楚它的成分，以為它就是醚類物質，所以就將其稱作“醚”，并一直延續至今。

青蒿素的發現和“523”項目

上世紀60年代開始出現了抗藥性的瘧原蟲，尤其是東南亞和非洲地區甚至已到了無有效藥物可用的地步，而當時的越南戰爭則更凸現這一問題的嚴重性。越南方面向中國提出了協助解決瘧疾困擾的請求，中國領導人接受了，并確立了由全國多部門參加、以瘧疾防治藥物研究為主要任務的代號“523”的緊急軍工項目。項目為解決抗藥性的問題除注意化學合成新化合物外，更期望從中藥中發現新的抗瘧有效成分。正是在“523”項目的組織下各參加單位數年間篩選了數以百計的中草藥藥材，從中獲得了一批有效單體，再從抗瘧活性、毒性和植物資源等方面的因素選出了青蒿素作為重點研究對象。

早在晉代葛洪的《肘后備急方》的《治寒熱諸瘧第十六》中，中藥青蒿的抗瘧作用就已經被提及，但藥材青蒿所指的植物并不明確，直至1977年版的《中華人民共和國藥典》中還稱包括青蒿（Artemisia apiacea Hance）和黃花蒿（Artemisia annua L.）。這兩種植物，后來知道僅在黃花蒿中含有青蒿素，因此以后版本藥典的青蒿就僅指植物黃花蒿，即使是黃花蒿，其中青蒿素的含量也與產地大有關系，歐美和中國北方乃至東部產的黃花蒿中青蒿素含量很低。即便中國西南地區產的高含量黃花蒿中，青蒿素的含量也僅0.6%～1.1%。相對于金雞納樹皮中含有5%的奎寧生物堿來講，青蒿素的發現就要困難得多了。

上世紀60年代曾進行過中藥青蒿的分離研究，但未有所獲，有可能是所取藥材不對或提取條件不合適。1971年發現市售青蒿用乙醚提取得到的提取液殘渣對鼠瘧原蟲的抑制率可達100%，而且在初步的臨床試驗中也取得了較好的效果。1972年8月，屠呦呦帶隊在海南島觀察乙醚中性提取物的臨床療效，組員倪慕云、鐘裕蓉以及助手崔淑蓮在所里進行有效單體的分離。鐘裕蓉按文獻方法用硅膠柱層析，石油醚—乙醚（后改為石油醚—乙酸乙酯）梯度洗脫，分離乙醚中性提取物。于1972年11月8日，分離得到3種結晶，命名為No1（針晶Ⅰ）、No2（針晶Ⅱ）和No3（結晶Ⅲ）。藥理室的葉祖光等人做鼠瘧篩選，證實針晶Ⅱ是唯一有抗瘧作用的單體，可使瘧原蟲全部轉陰。中藥研究所后來將此針晶Ⅱ命名為“青蒿素Ⅱ”，后稱青蒿素。

不久之后，發現了四川（現重慶）酉陽產的黃花蒿含有較其它地區高得多的青蒿素，后來在酉陽建立了第一家噸級規模的青蒿素生產廠。

受屠呦呦研究成果的啟發，云南省藥物研究所用石油醚從苦蒿中提取出青蒿素，于1 974年1 0月交給李國橋的小組進行臨床驗證。在臨床驗證階段，李國橋團隊在云南瘧疾流行區治愈了3例重癥瘧疾和大量普通瘧疾。1975年1月底，李國橋回到廣州后完成了青蒿素驗證報告，在3月份的“523”項目全國中草藥協作會議上做了報告。全國各機構經過幾年的努力，最后在1 978年完成了青蒿素項目的驗收。

研究還在繼續

除了石油醚，現在已經有了更先進的技術來支持青蒿素的發展。

全球對抗瘧疾藥物需求很高，但大批量廉價生產始終還做不到，因為青蒿生長的地域和數量受限。為此，世界各地的科學家將研究重點放在了原材料的開拓方面。德國馬克斯普朗克研究所（Max Planck Institute，簡稱“MPI”）分子植物生理學研究所專家發明了從煙草中提取青蒿素的方法，從而可以滿足大批量廉價生產抗瘧疾藥物的需要。

科研小組把這種新方法稱作COSTREL：先將青蒿素合成中關鍵酶的基因轉移到煙草植物的葉綠體遺傳細胞中，改變葉綠體基因，然后產生所謂的葉綠體轉化煙草。接著在篩選出的最佳葉綠體轉化煙草中，將另一組添加的基因注入植物細胞核內，這種添加的基因可調節煙草物質代謝途徑，并提高青蒿素含量。研究小組對600多種具有不同青蒿素物質轉化基因的煙草進行了試驗，從中發現了每公斤能提取120毫克青蒿素。

瘧疾是一種危害性極大的熱帶傳染病，每年要奪走約50萬人生命。在可預見的未來，青蒿素仍將成為抗擊瘧疾的主要和最有力武器。利用煙草提取青蒿素，可以低成本大批量生產抗瘧疾藥，滿足發展中國家的患者需求。先進的基因技術，將會使生產出更多的青蒿素成為可能，挽救更多人的生命。當然，青蒿素的提取，仍然離不開溶劑——石油醚。

隨著時間的推移，青蒿素的抗腫瘤、增強非特異性免疫、抗真菌等作用逐漸被人們發現。在臨床上，青蒿素與冬蟲夏草合用，可以抑制狼瘡腎炎的復發，以達到保護腎臟的功效。可以肯定的是，青蒿素等類似天然藥物將會被更多地應用于臨床療效中，繼續它的神奇之旅。而石油醚，這個躲在青蒿素身后的無名英雄，則將在挽救更多人生命的道路上繼續努力，越走越遠。