CLN6型神經元蠟樣質脂褐素沉積病1例報告并文獻復習

蘇飛飛，呂玉丹，苗　晶，段晨晨，于雪凡

?

CLN6型神經元蠟樣質脂褐素沉積病1例報告并文獻復習

蘇飛飛，呂玉丹，苗晶，段晨晨，于雪凡

神經元蠟樣質脂褐素沉積病(neuronal ceroid lipofuscinoses，NCL)是一種兒童常見的進行性遺傳性中樞神經系統變性病，以自發熒光物質聚集在神經元細胞和其它類型細胞內為特點[1]，多呈常染色體隱性遺傳(除CLN4型)，臨床特點為癲癇發作、智能減退、進行性運動功能下降、視力下降及早亡。目前認為NCL至少由10種基因發生突變引起[2]，分別為CLN1(PPT1)、CLN2(PPT2)、CLN3、CLN4、CLN5、CLN6、CLN7、CLN8、CLN9、CLN10。現報道1例我院收治的基因診斷為CLN6型NCL患者，并結合其臨床診斷經過，提高臨床中對此類疾病的認識。

1　臨床資料

患者女，20歲，因“發作性抽搐10 y，加重4 d”于2015年7月入院。患者于10 y前開始“抽搐”，表現為意識喪失，四肢僵硬抖動，口唇青紫，持續約10 min，勞累及情緒激動后易出現發作，口服抗癲癇藥物，每年發作兩次；8 y前患者發作頻率較前增加，每年發作8～9次；5 y前患者發作更加頻繁，每月2～3次。入院前4 d出現頻繁抽搐，發作前有先兆，表現為頭疼、恐懼感、眼前出現彩色圖案，隨后出現意識喪失，雙眼向右上凝視，四肢僵硬抖動，伴舌咬傷、尿失禁，持續約20～30 s，最長可達2 min，發作間期意識清楚，口服抗癲癇藥物未見明顯緩解。入院當日患者抽搐發作次數不能計，發作形式同前。入院后每日均有發作，每日數次至數十次不等，光線及聲音刺激后均可誘發。患者近5 y開始出現記憶力及智力下降，行走困難，并進行性加重，伴性格改變，脾氣暴躁。既往：足月順產，否認高熱驚厥史，否認頭部外傷史，否認相關疾病家族史。入院查體：血壓：108/76 mmHg，心率60次/分，臥床，身體消瘦，營養狀態差。神清，言語緩慢，表達理解困難，顱神經查體未見異常；四肢肌力4級，肌張力增高，余神經系統查體大致正常。輔助檢查：血、尿常規、肝功、血生化均正常，24 h腦電圖(見圖1)：發作間期雙枕區見大量棘波發放；并中央區較多棘慢波。腦電圖檢查閃光刺激后可誘發一次全面強直-陣攣發作。考慮為進行性肌陣攣性癲癇。心電圖正常。頭部MRI(2011年)：腦內異常信號，不除外脫髓鞘性白質腦病。頭部MRI(2015年)(見圖2)所示：腦萎縮。腦白質疏松。簽署知情同意書后采集患者及父母外周血進行基因檢測分析(見圖3)所示：在受檢者CLN6基因發現c．307C>T，該變異導致第103號氨基酸由Arg變為Trp(p.Arg103Trp)，為錯義突變。該變異導致蛋白質功能受到影響。受檢者CLN6基因所發現的純合變異分別來自受檢者父母，父母均為該位點雜合子，符合常染色體隱性遺傳方式。

該患者入院后給予抗癲癇藥物，未見好轉。6 m后電話隨訪，患者仍頻繁抽搐，進食困難，言語不能，一般狀態差。

2　討　論

NCL常見首發癥狀[3]為癲癇、癡呆、視力減退、運動障礙(80%)，其他首發癥狀為精神行為異常，周圍神經病，不隨意運動和共濟失調(20%)。各種類型的NCL受累組織除神經元外，還包括皮膚、骨骼肌及血液淋巴細胞[3]。發現典型的病理性脂褐素是診斷NCL的金標準[4]。CLN6型患者活檢組織細胞內出現指紋體和曲線體為其病理特點。CLN6基因位于染色體15q21-23[5]，基因編碼的蛋白有七個結構域[1]，并且位于內質網，該蛋白異常時，引起溶酶體功能異常，引起臨床癥狀。NCL癲癇發作表現為進行性肌陣攣癲癇[6]，發作類型為光敏感性肌陣攣發作和強直性肌陣攣發作，局灶性癲癇發作較少，并且進行性惡化。特征腦電圖[7]表現為慢背景，全導多棘波、棘慢波、或多棘慢波巨大SSEP，提示存在皮質神經元脫失。頭部MRI可見大腦、腦干及小腦不同程度萎縮，部分患者可出現腦白質和丘腦的異常信號[8]，在T2加權像側腦室旁白質外周白質可見高信號，大腦皮質變薄。

該病診斷主要通過臨床表現、病理、腦電圖、影像學及分子生物學確診。該患者表現為進行性肌陣攣癲癇、進行性智力下降及運動障礙，其癲癇發作與光及聲音刺激有明顯的相關性，另外，患者頭部MRI提示明顯腦萎縮，結合以上線索，考慮 NCL可能性大,結果證實為CLN6型神經元蠟樣質脂褐素沉積病。該患者并未見明顯視力改變，國內已有相關文獻報道晚期嬰兒型未合并視力改變[9]，提示各種類型NCL有一定差異性。

目前對于該病仍無特殊有效治療藥物，治療主要是對癥緩解癲癇和肌陣攣，可選用丙戊酸鈉、氯硝西泮、左乙拉西坦等藥物，同時避免應用加重肌陣攣的藥物如苯妥英鈉、加巴噴丁、卡馬西平[10]。該病治療效果不佳，且預后不良，多于10 y內死亡。

由于NCL在臨床上比較罕見，容易與其他的癲癇疾病相混淆，該病例報道旨在提示兒童起病的難治性癲癇，早期出現光敏感性肌陣攣癲癇發作及異常腦電圖，影像學提示腦萎縮，考慮到NCL的可能，應進一步行病理及基因檢測明確分型,另外，根據臨床分型選擇最可能的缺陷酶進行酶活性分析亦可協助 NCL 診斷[11]，以便盡早明確診斷及積極治療，并建議相關疾病家族史者進行產前診斷。

[1]Noebels JL,Avoli M,Rogawski MA,et al.Progressive myoclonus epilepsy:Unverricht-lundborg disease and neuronal ceroid lipofuscinoses[J].Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilepsies,2012,4:1-11.

[2]Siintola E,Lehesjoki AE,Mole SE.Molecular genetics of the NCLs-status and perspectives[J].Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease,2006,1762(10):857-864.

[3]李娜,朱玲,胡靜,等.神經元蠟樣質脂褐質沉積病研究進展[J].臨床薈萃,2008,23(21):1593-1595.

[4]Goebel HH,Wisniewski KE.Current state of clinical and morphological features in human NCL[J].Brain Pathol,2004,14(1): 61-69.

[5]Wheeler RB,Sharp JD,Schultz RA,et al.The gene mutated in variant late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN6) and in nclf mutant mice encodes a novel predicted transmembrane protein[J].Am J Human Genet,2002,70(2):537-542.

[6]Chabrol B,Caillaud C,Minassian B.Neuronal ceroid lipofuscinoses[J].Handb Clin Neurol,2013,113:1701-1706.

[7]李秀華,陳葵.癲癇綜合征的再認識以及癲癇綜合征中的進行性肌陣攣癲癇[J].臨床和實驗醫學雜志,2011,10(20):1636-1638.

[8]姚生,畢鴻雁,呂鶴,等.神經元臘樣質脂褐素沉積病的臨床和影像學特點[J].中華神經科雜志,2006,39(5):312-315.

[9]曾志涌,易詠紅,廖衛平,等.1例晚期嬰兒型神經元蠟樣質脂褐素沉積病的臨床、遺傳和腦超微結構特點[J].中華神經醫學雜志,2009,8(1):39-42.

[10]張小莉,張蘭華,齊曉漣等.對1例進行性肌陣攣癲癇患者的藥物監測[J].中國藥物應用與監測,2010,7(2):124-126.

[11]馬秀偉,楊堯,溫秀芳,等.晚嬰型神經元蠟樣質脂褐質沉積癥1例[J].發育醫學電子雜志,2014,1:34-35.

圖1　如圖閃光刺激后可見全導泛化棘波，演變為與陣攣一致的棘慢波

圖2　如圖所示在T1W、T2W及Flair均可見腦萎縮，T2W可見外周白質高信號

(1)受檢者　　　　　　　　　　(2)受檢者之父　　　　　　　　　　(3)受檢者之母

1003-2754(2016)04-0367-02

R742.1

2016-02-19；

2016-03-30

(吉林大學白求恩第一醫院神經內科和神經科學中心，吉林 長春 130021)

于雪凡，E-mail：dr_yuxuefan@126.com