套細(xì)胞淋巴瘤診療進(jìn)展

平凌燕 朱軍

套細(xì)胞淋巴瘤診療進(jìn)展

平凌燕 朱軍

朱軍教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。現(xiàn)任北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黨委書記、大內(nèi)科主任。在以色列希伯萊大學(xué)哈達(dá)薩醫(yī)學(xué)院國(guó)家骨髓移植及生物免疫治療中心學(xué)習(xí)3年。現(xiàn)兼任中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）常委，中國(guó)老年學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委，《淋巴瘤·白血病》編委、《中國(guó)醫(yī)院用藥與評(píng)價(jià)》編委會(huì)副主任、國(guó)家自然科學(xué)基金和863項(xiàng)目評(píng)審專家。北京市“十百千”衛(wèi)生人才培養(yǎng)“十”層次人選。近年來(lái)先后獲得國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助2項(xiàng)，北京市科委首都特色課題、北京市衛(wèi)生局首發(fā)基金課題及北京市科委重點(diǎn)課題各1項(xiàng)，北京大學(xué)985Ⅲ期課題1項(xiàng)，并作為主要成員參與“863”和“973”重大專項(xiàng)課題各1項(xiàng)。在國(guó)內(nèi)外核心期刊發(fā)表論文百余篇，先后參與制定2015年淋巴瘤NCCN指南（中國(guó)版），主譯《淋巴瘤》專著2部，參與撰寫專著7部。

套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一種少見(jiàn)的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）類型，兼具有惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤的臨床病理特點(diǎn)。目前MCL的臨床治療仍然是以全身化療為主，含有阿糖胞苷的強(qiáng)誘導(dǎo)化療，隨后行自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，Auto-HSCT）鞏固，可以顯著延長(zhǎng)生存期，但MCL仍然屬于不可治愈的淋巴瘤類型。近年來(lái)，隨著對(duì)MCL發(fā)病機(jī)制的深入研究，更多的新藥如Btk抑制劑、PI3K抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等在MCL中得到應(yīng)用。初治、復(fù)發(fā)難治MCL都具有更多的治療選擇，如何將新藥和現(xiàn)有的化療更為有機(jī)的結(jié)合，更好的改善MCL患者的生存期是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

套細(xì)胞淋巴瘤診斷治療

套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的一種。惡性程度高、病理組織學(xué)形態(tài)多樣，占NHL的4%～7%。好發(fā)于中老年男性，中位發(fā)病年齡60～65歲。多數(shù)患者確診時(shí)為Ⅲ～Ⅳ期，雖然淋巴結(jié)起病常見(jiàn)，但大部分同時(shí)存在廣泛的結(jié)外侵犯及骨髓侵犯［1］。MCL臨床病程多呈侵襲性，迄今為止MCL仍為不可治愈淋巴瘤，且有部分MCL患者在治療過(guò)程中不可避免地出現(xiàn)治療耐藥和疾病進(jìn)展，因此對(duì)于MCL的病理特點(diǎn)及治療方案都在積極探索中。

1 病理特點(diǎn)

目前多認(rèn)為MCL起源于套區(qū)內(nèi)層未受抗原刺激的淋巴細(xì)胞，按生長(zhǎng)方式可分為套區(qū)型、結(jié)節(jié)型、彌漫型；按細(xì)胞形態(tài)可分為經(jīng)典型及變異型（母細(xì)胞樣、多形性、小細(xì)胞性、邊緣區(qū)樣等）。除了B細(xì)胞免疫標(biāo)記以外，幾乎所有病例都表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)抗原CD5，大部分MCL患者存在標(biāo)志性的IGH/CCNDl細(xì)胞遺傳學(xué)異常，并由此導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1的過(guò)度表達(dá)［2］。典型的形態(tài)結(jié)合典型的免疫表型不難診斷MCL，但有些MCL中CD5、Cyclin D1的免疫組織化學(xué)標(biāo)記可為陰性，因此還需要其他病理學(xué)證據(jù)來(lái)證實(shí)MCL的診斷，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子SOX11是SOX家族成員，可影響Rb-E2F信號(hào)通路，從而調(diào)控Cyclin D1表達(dá)。SOX11在Cyclin D1陰性或陽(yáng)性的MCL中均有表達(dá)［3-4］，在成熟淋巴細(xì)胞中表達(dá)不明顯，因而可作為MCL更特異的生物標(biāo)記。

2 預(yù)后因素

國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分系統(tǒng)在MCL中的區(qū)分度不佳，在IPI的基礎(chǔ)上制定出MCL國(guó)際預(yù)后指數(shù)（MIPI）。經(jīng)調(diào)整的MIPI系統(tǒng)包括4項(xiàng)：白細(xì)胞總數(shù)、LDH、ECOG、年齡。評(píng)分0～3分為低危、4～5分為中危、6～11分為高危，對(duì)MCL患者可以有較好的預(yù)后判斷［5］。Ki-67指數(shù)也是MCL一個(gè)較好的預(yù)后指標(biāo)，Ki-67高的MCL患者預(yù)后一般更差，但在不同的文獻(xiàn)中對(duì)于Ki-67指數(shù)的界限值定義不同［6］。從病理特點(diǎn)分析，母細(xì)胞性MCL的預(yù)后更差，因?yàn)檫@類MCL通常都伴隨有高p53基因突變以及高Ki-67指數(shù)。Zeng等［4］研究證實(shí)SOX11在MCL腫瘤血管新生及發(fā)展中具有重要作用，針對(duì)MCL腫瘤細(xì)胞的蛋白提取物分析發(fā)現(xiàn)SOX11陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞中存在20個(gè)促血管生成因子表達(dá)明顯升高，提示SOX11還有可能和MCL預(yù)后相關(guān)。其他一些分子指標(biāo)包括CDKN2A的缺失和TP53基因突變［7］，Myc的高表達(dá)以及miR-18b的過(guò)表達(dá)［8-9］，都有可能與MCL的預(yù)后不良相關(guān)，需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

3 初治MCL患者的治療

大部分MCL患者診斷后是需要進(jìn)行治療，但也有約20%MCL患者表現(xiàn)為類似慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）的臨床表現(xiàn)，骨髓白血病狀態(tài)同時(shí)伴有脾大或是低腫瘤負(fù)荷且發(fā)展緩慢［10］，這部分患者可先行隨診觀察，暫時(shí)不行全身治療［11］。對(duì)于不同年齡及身體狀況的MCL患者，初治時(shí)治療選擇存在差異。

3.1年輕且身體狀況較好的患者

對(duì)于年齡≤65歲且身體狀況較好的患者，需要進(jìn)行強(qiáng)化療方案隨后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，Auto-HSCT）治療。CHOP方案治療MCL的中位總生存期（overall survival，OS）＜3年，利妥昔單抗聯(lián)合化療能提高M(jìn)CL患者治療有效率［12］。但R-CHOP并不是一個(gè)最優(yōu)的誘導(dǎo)方案選擇。近幾年有研究發(fā)現(xiàn)，年輕患者使用含中高劑量阿糖胞苷（HDAC）的方案如Hyper CVAD/MA可進(jìn)一步提高有效率及生存期。一項(xiàng)來(lái)自M.D.安德森癌癥中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道，共入組97例MCL患者，使用Hyper CVAD/MA聯(lián)合利妥昔單抗方案治療，隨訪時(shí)間15年，其中年齡≤65歲的65例患者中位OS為13.4年［13］。但臨床中大部分MCL患者都無(wú)法耐受Hyper CVAD/MA方案治療強(qiáng)度，因此有研究將阿糖胞苷的用法進(jìn)行調(diào)整，使用CHOP方案和含有中高劑量阿糖胞苷的方案進(jìn)行交替，同時(shí)聯(lián)合使用利妥昔單抗，近期療效也非常令人滿意，且優(yōu)于單純使用R-CHOP的患者［14-15］。已有很多研究分析顯示，對(duì)于MCL患者一線治療后進(jìn)行Auto-HSCT鞏固治療優(yōu)于常規(guī)化療［2］。在一項(xiàng)回顧性研究中，共167例MCL患者，年齡≤65歲，選擇R-Hyper CVAD或R-CHOP方案治療，達(dá)到完全緩解（complete response，CR）的患者進(jìn)行Auto-HSCT，和單純進(jìn)行R-CHOP方案治療相比，無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）延長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.004）［16］。有研究評(píng)估CHOP和DHAP方案聯(lián)合利妥昔單抗治療，隨后進(jìn)行Auto-HSCT鞏固治療的療效，結(jié)果顯示中位無(wú)事件生存時(shí)間（event free survival time，EFS）為83個(gè)月，5年OS為75%［17］。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科對(duì)98例MCL患者進(jìn)行回顧性分析，14例接受Auto-HSCT與僅使用R-CHOP方案治療的患者相比，OS顯著延長(zhǎng)（75.5個(gè)月vs.43.6個(gè)月，P=0.039）［18］。這些研究都充分證實(shí)Auto-HSCT在MCL中的作用。

3.2年老或身體狀況較弱的患者

基于骨髓不良反應(yīng)及其他化療相關(guān)不良反應(yīng)，這一類患者并不能耐受劑量密集型的化療或包含中高劑量阿糖胞苷的化療，并且后繼也無(wú)法進(jìn)行Auto-HSCT治療。苯達(dá)莫司汀獲得越來(lái)越多的推薦，一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究共入組549例MCL和惰性淋巴瘤患者，分為RB（利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀）和R-CHOP方案治療組，兩組之間的總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位PFS兩組分別為69.5個(gè)月和31.2個(gè)月（P＜0.001），RB組更優(yōu)，且RB組患者較R-CHOP相比對(duì)化療耐受性更好［19］。另外一項(xiàng)研究中，324例進(jìn)展期惰性淋巴瘤和MCL患者，中位年齡69歲，使用RB作為一線治療，總有效率達(dá)到86%［20］。除了苯達(dá)莫司汀以外，還有其他聯(lián)合治療方案作為一線推薦。一項(xiàng)對(duì)比RCHOP和VR-CAP（硼替唑米+利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星、醋酸潑尼松）治療MCL患者的大型Ⅲ期臨床研究中人群為不適合或不考慮Auto-HSCT治療的初治Ⅱ～Ⅳ期MCL患者，R-CHOP組和VR-CAP組患者中位年齡分別為66和65歲，兩組患者中位PFS分別為14.4和24.7個(gè)月，差異具在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），但兩組患者之間的中位OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.173）［21］。這項(xiàng)研究結(jié)果提示對(duì)于不適合進(jìn)行移植的MCL患者，也可以考慮選擇VR-CAP作為一線治療。

近年來(lái)一項(xiàng)研究使用來(lái)那度胺聯(lián)合利妥昔單抗用于初治MCL患者（中位年齡65歲）12個(gè)周期（28 d重復(fù)1次），隨后使用來(lái)那度胺進(jìn)行維持治療。中位隨訪12個(gè)月，27例患者（87%）無(wú)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），其中18例患者獲得CR，進(jìn)入維持期。初步評(píng)估30例患者的總緩解率（overall response rate，ORR）為77%，其中CR/不確定的完全緩解（unconfirmed complete remission，CRu）為40%。提示來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)初治老年MCL患者具有較好療效和耐受性［22］。但此項(xiàng)研究入組患者病例數(shù)偏少，且經(jīng)濟(jì)代價(jià)較高，需要更多的試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其價(jià)值。

對(duì)于這些無(wú)法行Auto-HSCT的患者，在誘導(dǎo)化療后可以選擇進(jìn)行利妥昔單抗維持治療。一項(xiàng)關(guān)于老年MCL患者的研究顯示，使用R-CHOP方案或RFC方案治療后，利妥昔單抗維持治療可以進(jìn)一步提高總有效率，改善OS，前期使用R-CHOP方案的患者獲益更多［23］。另外一項(xiàng)研究中，行Auto-HSCT后的MCL入組患者中，一組患者進(jìn)行利妥昔單抗維持（50例），另外一組隨診觀察（107例），隨訪5年，結(jié)果顯示維持治療組患者不管是PFS還是OS都明顯高于觀察組［24］。當(dāng)然，利妥昔單抗維持治療在Auto-HSCT患者中的作用，還需隨機(jī)研究進(jìn)行證實(shí)。

盡管前述的利妥昔單抗、中高劑量阿糖胞苷和Auto-HSCT的出現(xiàn)顯著提高M(jìn)CL患者的OS，中位OS已延長(zhǎng)到5年以上。但是仍然有部分患者治療期間疾病復(fù)發(fā)或治療后進(jìn)展。隨著對(duì)淋巴瘤的研究深入，除了一些常規(guī)選擇的挽救化療方案以外，其他一些新藥在復(fù)發(fā)/難治MCL的臨床應(yīng)用也越來(lái)越多。

4 挽救治療

4.1硼替唑米

硼替唑米是一種蛋白酶體抑制劑，主要通過(guò)抑制NF-κB表達(dá)，抑制Cyclin D1表達(dá)等途徑來(lái)促進(jìn)MCL細(xì)胞凋亡［25］。除了在初治MCL患者中的應(yīng)用以外，在復(fù)發(fā)難治MCL患者中，單藥硼替唑米也被證實(shí)是一種有效的挽救治療藥物［26］。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，共入組155例復(fù)發(fā)難治MCL患者，使用單藥硼替唑米治療，總有效率為33%，中位OS為35.4個(gè)月［27］。

4.2來(lái)那度胺

來(lái)那度胺是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，通過(guò)促進(jìn)抗腫瘤T/NK細(xì)胞的增殖和活化達(dá)到抗腫瘤的作用。John Theurer癌癥中心牽頭的多中心Ⅱ期臨床研究證實(shí)來(lái)那度胺在復(fù)發(fā)/難治的MCL患者中具有較好療效，134例入組患者，中位年齡為67歲，既往接受過(guò)兩種以上的治療方案，其中包括含有硼替唑米的治療方案。ORR為28%（CR/CRu為8%），中位緩解時(shí)間為16.6個(gè)月，中位OS為20.9個(gè)月。該研究證實(shí)單藥來(lái)那度胺在既往硼替佐米難治/復(fù)發(fā)MCL患者中表現(xiàn)出長(zhǎng)期安全性及有效性［28］。MCL-002研究的結(jié)果顯示，對(duì)于無(wú)法耐受強(qiáng)化療方案或Auto-HSCT的復(fù)發(fā)MCL患者，單藥來(lái)那度胺是一個(gè)較好的選擇［29］。

4.3伊魯替尼

伊魯替尼是一種新型布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點(diǎn)為BCR信號(hào)通路下游的BTK分子。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，共入組111例復(fù)發(fā)/難治MCL患者，中位年齡68歲，口服單藥伊魯替尼560 mg，1次/d，總有效率為68%，中位PFS為13.9個(gè)月，在隨訪期間尚未達(dá)到中位OS［30］。另外一項(xiàng)關(guān)于伊魯替尼的臨床研究，用于復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞淋巴瘤，其中包括MCL。所有患者中位PFS 13.5個(gè)月，在MCL患者組總有效率為78%［31］。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，使用伊魯替尼聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治MCL，共50例患者入組，有效率高達(dá)88%，但需要注意的是在這項(xiàng)研究中超過(guò)10%患者出現(xiàn)3級(jí)房顫，下一步擬進(jìn)行Ⅲ期臨床研究來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)這種聯(lián)合治療方案的安全性及有效性［32］。在2016年歐洲血液學(xué)年會(huì)（European Hemato logy Association，EHA）中亦強(qiáng)調(diào)單藥伊魯替尼在復(fù)發(fā)難治MCL患者中治療的有效性和可耐受性。

4.4PI3K/Akt/mTOR抑制劑

PI3K/Akt/mTOR通路已被證實(shí)和MCL的發(fā)病有關(guān)［33-34］，因此包括mTOR抑制劑［35］和PI3K抑制劑［36］均有研究證實(shí)可用于復(fù)發(fā)難治MCL患者，其他可以用于MCL挽救治療的藥物還有Syk抑制劑［37］。上述藥物的作用靶點(diǎn)均和MCL細(xì)胞的增殖有關(guān)，這些也是未來(lái)B細(xì)胞淋巴瘤治療的方向。

5 小結(jié)

隨著生物遺傳學(xué)的不斷發(fā)展，腫瘤的治療在逐漸精準(zhǔn)化，淋巴瘤亦是如此，靶向藥物越來(lái)越多的應(yīng)用到臨床上。目前MCL的治療仍然是化療占主體地位，新藥在復(fù)發(fā)難治的MCL患者中應(yīng)用更為廣泛。如何將這些靶向新藥和化療更好的結(jié)合，用于初治MCL患者，使患者OS更為延長(zhǎng)，需要更多的研究來(lái)優(yōu)化。

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（2016-07-13收稿）

（2016-08-17修回）

平凌燕專業(yè)方向?yàn)榱馨土龅脑\斷及治療。

E-mail：dingdingply1981@163.com

Advances in the diagnosis and treatment of mantle cell lymphoma

Lingyan PING，Jun ZHU
Correspondence to:Jun ZHU；E-mail:zhu-jun@bjcancer.org

Lymphoma Department，Peking University Cancer Hospital and Institute，Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research，Ministry of Education of People's Republic of China，Beijing 100142，China

Mantle cell lymphoma（MCL）is a rare subtype of B-cell non-Hodgkin's lymphomas（NHLs）.MCL comprises distinct subtypes with different pathological characteristics and clinical features.However，MCL remains incurable by intensified first-line regimens containing cytarabine and involving consolidation with high-dose therapy and autologous stem cell transplantation.Recently discovered somatic mutations and aberrant intracellular signaling pathways have been demonstrated to play an essential role in the pathogenesis of MCL.The related novel therapeutics，such as Btk inhibitors，PI3K inhibitors，and immune modulators，have exhibited promising therapeutic effects on untreated or even relapsed/refractory MCL.The development of an efficient combination therapy is urgently needed to improve the survival of MCL patients in the future.

mantle cell lymphoma，diagnosis，treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.19.820

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所淋巴腫瘤科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京市100142）

朱軍zhu-jun@bjcancer.org