肝郁癥與正常人群欣賞歡快音樂的腦功能激活模式研究

劉　明　劉子旺　趙　晶　陳云翔　龐　冉　王志群

(1 北京中醫藥大學東方醫院，北京，100078; 2 北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京，100039)

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肝郁癥與正常人群欣賞歡快音樂的腦功能激活模式研究

劉明1劉子旺2趙晶1陳云翔1龐冉1王志群1

(1 北京中醫藥大學東方醫院，北京，100078; 2 北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京，100039)

目的：探討肝郁證(肝氣郁結證)患者欣賞歡快音樂時血氧水平依賴腦功能磁共振成像(BOLD-fMRI)的激活模式，從影像學角度揭示肝郁證的病理生理機制。方法：選擇確診的肝郁證患者16例，均為典型單純肝氣郁結證、無其他兼證夾雜患者。正常對照組16例，年齡和性別與患者組匹配。實驗方法采用組塊設計，所有受試者欣賞歡快音樂同時，用BOLD-fMRI技術進行腦功能磁共振成像，經統計學處理后獲取激活腦區，比較肝郁證組和正常對照組激活腦區的差異。結果：肝郁證組16例在大腦雙側額中回、雙側頂葉、右側小腦、左側楔葉和左側扣帶回等有顯著激活。正常對照組在雙側楔前葉、雙側中央前回、雙側中央后回、右側中央旁小葉、左側舌回、左側楔葉等有顯著激活。肝郁證組激活腦區范圍顯著減少。結論：研究發現肝郁證患者與正常對照者欣賞歡快音樂時腦區激活模式比較有統計學意義，從而進一步證實肝郁證腦功能異常模式，為探明中醫肝氣郁結證的發病機制提供了客觀證據。

音樂欣賞；腦功能磁共振；肝郁證

磁共振成像不但能顯示正常人體解剖結構的形態，而且可以觀察器官的血流、代謝及功能改變，對功能區進行準確定位，提供多方面影像信息，由于其具有成像清晰、分辨率高及無放射性等優點，目前廣泛應用于臨床和科研工作中，尤其成為神經系統疾病研究的最活躍的方法之一。血氧水平依賴(Blood Oxygen Level Dependent，BOLD)的功能磁共振成像是利用內源性血紅蛋白作為對比劑，通過探測血流中血氧飽和度的變化，采集磁共振信號，間接反應神經元活動的一種成像技術。肝郁證患者以情志抑郁精神癥狀為主要表現，我們推測在欣賞歡快音樂時腦功能激活可能與正常人有所差異，目前尚未見相關研究報道，本文通過對肝氣郁結證和正常對照組在欣賞歡快音樂時腦功能激活區差異的研究，旨在探討肝郁癥的腦功能異常模式，以揭示相關病理生理機制。

1　資料與方法

1.1一般資料肝郁證組16例，其中女11例、男5例，年齡24～49歲，入組患者采用中南大學湘雅醫院中西醫結合研究所典型肝氣郁結證的診斷標準。同時選擇性別，年齡相匹配的健康志愿者16例。受試者均為右利手，母語均為漢語，聽覺和語言功能正常，未受過音樂專業教育，既往無神經或精神心理疾病如腦卒中、癲癇、認知障礙等。所有受試人員實驗前簽署知情同意書。

1.2實驗方法fMRI音樂聽覺刺激任務采用組塊設計(Block-design)。所有受試者進行fMRI掃描的同時完成音樂刺激任務，采用Goldwave軟件編輯音樂刺激，由空氣導管式耳塞機傳入耳內，強度為(90±10)dB。實驗分為靜息控制和音樂任務刺激2種狀態，掃描從靜息期開始，刺激次序為靜息-音樂-靜息-音樂-靜息-音樂-靜息-音樂-靜息-音樂.包括10個時間點，每個時間段持續時間3 s，反復循環5次。其中靜息期無任何音樂刺激，歡快音樂節選自中國民樂《喜洋洋》片斷。BOLD-fMRI數據分析采用的是音樂刺激任務期圖像減去靜息期圖像，獲得差值圖像，即為歡快音樂激活的腦區

1.3MRI檢查fMRI掃描使用1.5T高場強全身MR掃描機(Plilips Intera Achieva)完成。BOLD-fMRI功能圖像采用單次激發平面回波成像序列(Single-shot Echo Planar Imaging，EPI)序列，層厚5 mm，無間隔，分辨率為2.4 mm×2.4 mm×5 mm，重復時間(Time Repetition，TR)=3 000 ms，回波時間(Time Echo，TE)=50 ms，反轉角(Flip Angle，FA)=90°，視野(Field of View，FOV)=230 mm×230 mm，矩陣(Matrix)=96 mm×96 mm，采集1次。

1.4統計學方法首先使用MRIcro軟件將所有Dicom數據轉換為適合SPM軟件可以使用的NIFTI格式。數據分析采用SPM(Statistical Parametric Mapping，SPM)軟件包進行處理。首先對MRI圖像數據進行預處理，主要步驟包括：1)時間校正，即將不同時間點的圖像進行對齊；2)頭動校正，檢查每一位被試的頭動參數，去除過度頭動者；3)解剖結構像與功能像配準，將轉換后的結構像采用統一標準方法劃分為灰質、白質和腦脊液像；4)空間標準化：將分割后的MRI灰白質圖像標準化到同一Talairach模板圖像上，并采樣為各向同性體素。5)平滑：空間平滑采用半高寬(Full Width-half maximum，FWHM)為12 mm×12 mm×24 mm的三維高斯核卷積；6)噪聲處理，使用帶通濾波(0.01～0.08Hz)對時間序列進行處理，以消除低頻漂移和高頻噪聲，提高圖像信噪比。

對預處理后的MRI數據進行統計學分析，數據處理采用逐像素單邊t檢驗，得到每個像素的t值，t值超過閾值(P<0.001)且相連像素超過30個的腦區構成統計參數圖，根據刺激時腦功能活躍程度計算出顯著激活(表1，表2)的腦區。這些腦區用偽彩色顯示，并全部疊加于模板2DT1WI軸位和3D結構像上(圖1，圖2，圖3，圖4)，空間位置用Talairach坐標值X、Y、Z(單位：mm)表示，按照該坐標進行解剖定位，并確定激活腦區對應的Brodmann分區(Brodmann area，BA)。

2　結果

肝郁證組顯著激活腦區主要分布于雙側額中回、雙側頂葉、右側小腦、左側楔葉和扣帶回等。左側大腦半球激活范圍大于右側(P<0.05)。見表1和圖1，圖2。

表1　肝氣郁結證組欣賞歡快音樂時顯著激活的腦區

正常對照組顯著激活的腦區主要位于：左側大腦(按激活容積大小排序)：舌回(BA18、BA19)、楔葉(BA18)、楔前葉(BA7)、中央前回(BA45)、中央后回(BA35)、扣帶回(BA23、BA24)、額中回(BA6)。右側大腦(按激活容積大小排序)：中央前回(BA44)、中央后回(BA34)、中央旁小葉(BA24、BA5)、楔前葉(BA18、BA7)、枕中回(BA18)、顳下回(BA37)、頂下小葉(BA40)。左側枕葉和右側頂葉腦區激活容積較大，左側半球激活腦容積明顯大于右側(P<0.01)。見表2和圖3，圖4。

圖1　肝郁證組顯著激活腦區　　　　　圖2　肝郁證組顯著激活腦區(3D圖)

圖3　正常對照組顯著激活腦區　　　　圖4　正常對照組顯著激活腦區(3D圖)

3　討論

傳統醫學認為腦為奇恒之腑之首，“腦為髓之?！薄邦^者精明之府”；腦主精神活動，與情志活動有密切關系?！案沃魇栊埂?，即有肝具有保持全身疏通暢達的作用，其中2個主要功能表現：1)對氣機的影響：肝的疏泄功能減退，可形成氣機不暢、氣機郁結的病例變化。2)對情志的影響：人的情志活動與肝的疏泄功能密切相關，功能正常，則氣機調暢，氣血和調，心情開朗。肝疏泄功能減退，則肝氣郁結，心情抑郁，稍有刺激，即抑郁難解。反之，持久情志異常，反過來影響肝的疏泄功能，加重肝氣郁結等病理變化。如《靈樞·本神》所說，“肝氣虛則恐，實則怒”，肝郁證多因情志不遂，或受到精神刺激或因病邪侵擾所致。常見癥狀主要有：情志抑郁，多疑善慮，易怒，善太息，脅肋脹痛無定處、時作時止等，尤以精神情緒異常突出，研究已經證明肝郁證多伴有認知功能改變[1-2]。

表2　正常對照組歡快音樂刺激高激活的腦區

肝氣郁結的現代醫學研究很多，如：分子生物學、生化檢查、微循環檢測、自主神經功能檢查、情緒量表、個性測驗等從多個方面來研究揭示中醫肝氣郁結的本質。在解剖結構對應功能腦區方面的研究目前很少。騰晶[3]等利用腦電信號非線性分析的方法研究肝氣郁結證腦區腦電非線性動力學特性的變化特點，王愛成[4]和劉子旺[5]等用PET腦功能技術初步找到了肝氣郁結證相關腦區的功能定位信息，近幾年，磁共振腦功能(fMRI-BOLD)成像技術被廣泛應用于腦神經疾病方面的研究，具有無創性、易操作性、高時間和空間分辨率等有點，尤其是在精神心理學認知功能等方面得到廣泛應用。鑒于肝郁證患者以情志抑郁精神癥狀為主要表現，本實驗用歡快音樂刺激大腦并與正常組對比觀察腦功能改變特點，對其進行研究以進一步探討揭示肝郁證發病機制。

本研究發現肝郁證患者欣賞歡快音樂時雙側額中回、雙側頂葉、右側小腦、左側楔葉和扣帶回等腦區存在顯著激活，肝郁證大腦激活腦區數量及范圍明顯小于正常組。我們推測肝郁證患者肝氣郁結，肝失疏泄，氣血不暢，不能上達神明之府，髓海不足，則大腦工作懈怠，所致參與工作的腦區比正常人明顯減少，客觀上符合肝郁證的中醫理論。劉子旺[6]等人發現肝郁證患者進行漢字詞組刺激時大腦激活范圍明顯小于正常組，與本實驗結果一致。但漢字詞組刺激與本實驗比較，參與激活的腦區的數量范圍存在一定差異，這可能與漢字詞組和歡快音樂的不同任務內容等有關。

額葉是情感思維活動的高級中樞，肝郁證組欣賞音樂時激活了右側額中回(BA6、BA10)、左側額中回(BA6)。正常組欣賞音樂時激活了左側額中回(BA6)、雙側中央前回(BA45)、右側中央前回(BA44)等腦區。2組相比肝郁證高激活面積明顯減少。有PET研究提示肝郁證患者左側額中回(BA6)葡萄糖代謝減低[4]，另有研究顯示左側額中回(BA9、BA10)葡萄糖代謝減低[5]，與本實驗結果一致。

頂葉是軀體感覺的重要中樞，肝郁證組音樂欣賞時激活了右側中央后回(BA4)，左側頂下小葉(BA4)、頂上小葉(BA7)、中央后回(BA2)、中央旁小葉(BA7)。正常組音樂欣賞時激活了左側中央后回(BA35)、右側中央后回(BA34)、中央旁小葉(BA24)。2組相比肝郁證高激活面積明顯減少。有PET研究[5]也發現肝郁證右側中央后回有葡萄糖代謝減低區。肝郁證的軀體感覺癥狀可能與頂葉功能改變有關。

本實驗肝郁證和正常組均激活了左側扣帶回，扣帶回是作為邊緣系統的重要組成部分，在情感調節、認知記憶及自我意識方面發揮著重要的作用，其功能依賴于額葉、顳葉皮質及皮質下結構的調控。有文獻表明青少年抑郁癥前扣帶回與腦島、杏仁核、楔前葉網絡的連接會發生改變并隨著抑郁程度加重而表現為功能連接的減低[7]。

肝郁證組中欣賞歡快音樂時同時激活了右側小腦半球，研究發現小腦半球與大腦的功能區之間存在著廣泛的聯系。研究表明小腦通過與邊緣系統的聯絡，在情緒認知加工過程中發揮著重要作用。楔葉的激活與想象幻覺有關，與歡快音樂的內容旋律及音韻可能有一定關系，而肝郁證組激活區只有左側楔葉(BA7)，比正常組明顯減少。

值得提出的是，盡管肝郁證與抑郁癥在情緒情志方面臨床表現類似，多數的抑郁癥和肝郁證存在相互交叉性。但兩者仍屬于不同的體系，診斷標準和方法不能完全等同，肝郁證發病機制目前也未完全清楚。國內外關于抑郁癥的磁共振腦功能方面的研究很多，特別是青少年抑郁癥的研究[8-9]、音樂治療抑郁癥[10-13]、音樂治療與認知和情緒的關系[14-15]等。而關于肝郁證音樂欣賞過程中的腦功能研究未見報道，本實驗初步探索發現了肝氣郁結與正常組比較相應腦區激活的變化規律，為中醫整體水平研究肝氣郁結證提供了客觀的可視性的數據和資料。對進一步研究中醫肝氣郁結的實質起到重要幫助作用，間接對中醫臨床肝氣郁結患者診治提供了參考價值。

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(2015-09-06收稿責任編輯：徐穎)

The Difference of Brain Function Activation Mode between Liver Stagnation Patients and Healthy People while Hearing Cheerful Music

Liu Ming1,Liu Ziwang2,Zhao Jing1,Chen Yunxiang1,Pang Ran1,Wang Zhiqun1

(1 Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100078,China; 2 The Third HospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100039,China)

Objective:To investigate the difference of brain function activation mode between liver stagnation patients and healthy people while hearing cheerful music by using the blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging (BOLD-FMRI) technique,which aims to reveal the pathology and physiology of liver depression syndrome from the perspective of photography.Methods:To choose 16 cases of patients with liver depression syndrome and no other confirmed disease.Also to choose 16 cases of normal people into control group,and match the age and gender with the patient group.Using block design,all the participants enjoy cheerful music while performing BOLD-FMRI examination.After statistics analysis,differences between activated brain regions and the activation patterns between liver depression syndrome group and the normal control group were discussed.Results:Liver depression syndrome group presented significant activation in bilateral middle frontal gyrus,bilateral parietal lobe,right cerebellum,and on the left cuneus and left cingulate cortex.Normal control group presented significant activation in the bilateral precuneus,precentral gyrus and postcentral gyrus,right paracentral lobule,left tongue gyrus and cuneus.The scope of activated brain regions is significantly smaller in liver depression syndrome group than the control group.Conclusion:The study found that liver depression syndrome patients and healthy people′s brain presented significant different activation pattern when in response to cheerful music,thus further confirming the abnormal brain pattern in patients with liver depression syndrome.Also,this provides objective evidence to clarify the pathogenesis of liver depression syndrome.

Music appreciation; Brain Function MRI; Liver depression syndrome

國家自然科學基金面上項目——基于磁共振關鍵技術的阿爾茨海默病腦網絡異常和血流灌注相關性研究(編號：81370037)；北京市自然科學基金項目——阿爾茨海默病大腦半球間功能與結構連接異常模式及認知相關性研究(編號：7153166)

劉明(1964.03—)，男，本科，學士，副主任技師，研究方向：功能磁共振成像技術，E-mail：liuming2801@sohu.com

王志群(1975.07—)，男，博士，副主任醫師，研究方向：神經影像學，E-mail：wangzhiqun@126.com

R256.4

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.069