國內兒童應用醒腦靜注射液不良反應的文獻評價

張彩林，楊春松，蘭亞佳

(1.四川大學華西第四醫院；2.四川大學華西公共衛生學院，四川 成都　610041)

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國內兒童應用醒腦靜注射液不良反應的文獻評價

張彩林1，楊春松1，蘭亞佳2

(1.四川大學華西第四醫院；2.四川大學華西公共衛生學院，四川 成都610041)

目的：用回顧性研究的方法，分析國內兒童臨床應用醒腦靜注射液發生不良反應(adverse drug reactions，ADR)的情況及其相關因素。方法：計算機檢索萬方數據庫、CBM、VIP、和CNKI的同時查看納入文獻的參考文獻清單，進行系統的收集并分析國內兒童臨床應用醒腦靜注射液的相關原始文獻。結果：共納入77項研究，共計6 073例患兒，年齡為不足1個月至16歲，包含7篇病例系列研究，64篇隨機對照試驗，3篇非隨機試驗試驗和3篇不良反應報道。其中，涉及消化系統、呼吸系統、皮膚及附件、神經系統的總ADR發生率為1.47%(89/6 073)。ADR嚴重程度輕微，多為Ⅲ級和Ⅳ級，發生率分別為49.4%和47.2%，癥狀多表現為皮疹，頭暈，胸悶，精神反應欠佳等，患兒均可忍受并未采取相關措施，也沒有影響疾病治療，大多自行好轉。ADR發生的原因主要有醒腦靜本身成分與輔料的復雜性，同時小兒用法用量、滴注速度尚未有確切規定。結論：兒童應用醒腦靜的耐受性較好，嚴重不良反應較少，但由于受到研究質量和數量的限制，其安全性有待大樣本高質量的研究證實。

國內兒童；醒腦靜注射液；不良反應；文獻評價

醒腦靜注射液在臨床常常廣泛用于兒童各種疾病的治療，比如高熱性驚厥[1]、新生兒缺血缺氧性腦病[2]、小兒手足口病[3]、病毒性腦炎[4]等，該藥是一種中藥注射劑，藥物的主要成份是冰片、麝香、郁金、梔子，具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦等功能。有研究結果發現，醒腦靜注射液能有效降低血腦屏障通透性，減輕腦水腫，是因為可以直接透過血腦屏障，直接作用于中樞神經系統，另外還有抗氧化、清除氧自由基的功能，從而促進患者蘇醒，縮短昏迷時間，減少并發癥[5-6]。但其安全性受到社會廣泛關注，迄今尚缺乏對醒腦靜治療導致不良反應的大規模臨床研究。本研究收集國內兒童應用醒腦靜的臨床研究文獻，分析醒腦靜ADR(adverse drug reactions, ADRs)的發生情況和規律，為綜合評價醒腦靜的安全性提供理論依據，現將研究結果報道如下。

1　資料與方法

1.1研究對象

有關研究醒腦靜療效及其ADR的文獻為研究對象。

1.2方法

1.2.1納入標準與排除標準納入標準：研究對象年齡為0～18歲，不限性別和疾病種類；研究類型為關于醒腦靜療效和ADR的文獻，包括隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，非隨機對照試驗，病例系列研究和病案報道。文獻語種限制為中文。排除標準：研究對象年齡大于18歲的文獻。

1.2.2干預措施醒腦靜單藥或聯合治療，且劑量和療程不限。

1.2.3結局評價指標(1)醒腦靜治療導致的ADR發生率；(2)嚴重ADR發生情況；(3)ADR嚴重性分級標準：根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)對藥物所致的ADR嚴重性分級標準。

1.2.4文獻檢索用計算機檢索，包括中國生物醫學文獻數據庫(CBM,1978～2015.9)、中國科技期刊全文數據庫(VIP,1989～2015.9)、萬方數據庫(1990～2015.9)、 中國期刊全文數據庫(CNKI，1980～2015.9)。同時查看納入文獻參考文獻清單。數據庫檢索詞為：醒腦靜、不良反應、不良事件、副作用、副反應、兒童、小兒、嬰兒、青少年。

1.3文獻篩選和資料提取

兩名研究人員通過事先討論，確定納入本次研究的條件，然后認真閱讀文題和摘要，初排明顯與本次研究不相關的內容后，再通過閱讀全文來確定是否納入潛在納入的文獻，并與第三人討論有明顯分歧的內容。兩名研究人員為了確保數據的一致性，提取數據時使用統一的數據提取表，并對以下主要內容進行充分的溝通，包括人數、年齡、兒童疾病類型、用藥劑量、次數、加量情況、ADR類型、隨訪時間、結局評價指標、原因、處理情況及轉歸等。

1.4統計學分析

在本次研究中，對收集到的數據資料采用SPSS 18.0統計學軟件包進行統計學處理，計數資料采用百分率(%)表示，分析醒腦靜注射液對兒童相關疾病進行治療的過程中，發生ADR的主要相關因素，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

2.1文獻篩選

研究人員對140篇檢索到的文獻，對文獻的題目、摘要及全文認真閱讀，將內容不相關部分和重復文獻進行了排除，最終納入77篇，其中涉及研究醒腦靜療效的共74篇，研究醒腦靜不良反應的研究共3篇。文獻中涉及療效的包括：病例系列研究7篇、隨機對照試驗64篇和非隨機對照試驗3篇，其中涉及病例系列研究的文獻均未描述具體不良反應，提及并描述不良反應的有19篇，包括18篇隨機對照研究和1篇非隨機對照研究。

2.2納入研究特征

總共納入77項研究，共計6 073例患兒。共納入64篇隨機對照試驗，實施地均在中國，涉及多個省市區縣，共計5 023例患者，年齡為不足1個月至16歲，其中基礎疾病為小兒感染性發熱6篇，病毒性、流行性、化膿性腦膜炎4篇，兒童病毒性腦炎25篇，小兒熱性驚厥14篇，手足口病3篇，捂熱綜合征2篇，小兒中毒型菌痢1篇，兒童顱腦損傷2篇，小兒七氟醚全身麻醉術后躁動1篇，小兒中樞神經感染1篇，腦梗死1篇，流行性腮腺炎合并腦膜炎3篇，小兒重癥、流行性乙腦1篇。非隨機試驗3篇，共計462例患者，年齡為1歲至14歲，基礎疾病為小兒病毒性腦炎、化膿性腦膜炎和手足口病各1篇。有3篇涉及不良反應報道，共計39例ADR。有7篇涉及病例系列研究，年齡2個月至14歲，共計549例患兒，基礎疾病為小兒高熱4篇、小兒手足口病1篇小兒病毒性腦炎2篇?；A疾病均為呼吸道感染。

2.3不良反應分析

2.3.1醒腦靜導致ADR病例總數醒腦靜導致的總的不良反應發生率為1.47%(89/6 073)，其中隨機對照試驗中提及并描述不良反應的有17篇，共43例患兒，發生率0.86%(43/5 023)。非隨機對照試驗提及并描述不良反應的只有1篇，共7例ADR，發生率1.52%(7/462)。文獻對不良反應的描述涉及39例患兒。對于ADR的發生情況以及對發生ADR的情況進行描述的，在病例系列研究中均未提及。

2.3.2醒腦靜ADR涉及系統醒腦靜導致涉及多個器官和系統的ADR，詳見表1。

2.3.3醒腦靜ADR嚴重程度分級根據WHO對藥物所致的ADR嚴重性分級標準[6]，將醒腦靜注射液導致的ADR，進行嚴重程度的分級(如表2所示)再將分級情況納入ADR 病例中，結果顯示，Ⅰ級發生率為3.37%，3例患兒突然出現氣促、口周紫紺、精神反應欠佳的癥狀，該反應發生在接受醒腦靜靜脈滴注5～10 min后，1例伴有面色青紫，劇烈痙攣性咳嗽。立即停藥，進行抗過敏治療，同時吸氧，2例在2 min后緩解，1例在20 min后緩解，此后均停用醒腦靜。Ⅲ級和Ⅳ級ADR發生率分別為49.4%和47.2%，癥狀多表現為皮疹，頭暈，胸悶，精神反應欠佳等，詳見表2。

表1　醒腦靜導致涉及多個系統的ADR及其構成比[n(%)]

表2　醒腦靜注射液導致ADR的嚴重程度及其構成比[n(%)]

2.3.4醒腦靜ADR發生原因分析(1)直接抗原：由于醒腦靜注射液成分復雜，包含郁金、麝香、梔子、冰片等，作為一種抗原進入機體，刺激免疫系統引起變態反應的發生，主要臨床表現為呼吸系統和循環系統癥狀，尤其容易發生在有過敏體質的患兒。有研究表明，醒腦靜注射液可發生過敏反應，引起過敏反應的主要成分為其中的大分子蛋白質和脂肪酸等物質進入人體內，可刺激免疫系統，產生抗體，在肥大細胞上形成抗原-抗體復合物附著，從而發生過敏反應，主要引起皮膚的反應，表現為皮膚紅暈和各種皮疹等粘膜充血水腫情況。(2)輔料：聚山梨酯80為醒腦靜注射液的生產輔料，有相應的報道稱，由其作為藥用輔料可引發不良反應。而對難溶藥添加助溶劑、乳化劑和穩定劑等成份時，常常使用聚山梨酯80，聚山梨酯80是中藥注射劑的常用輔料之一。(3)用藥途徑：中藥類不良反應報道絕大多數為靜脈給藥途徑，小兒體質特殊，各部分功能尚未完善健全，承受有限。(4)用量：醒腦靜注射液的說明書提示，成年人每次10～20 mL加入氯化鈉注射液250～500 mL或5%～10%葡萄糖注射液進行稀釋，用藥途徑為靜脈滴注，并未提供兒童用量，在1篇不良反應報告中，3例患兒均采用成人劑量，結果均出現較嚴重的ADR。所以小兒用藥滴速與濃度的控制，需要正確把握。

3　討論

本文采用循證的方法評價了國內兒童應用醒腦靜的安全性，共納入了77篇相關文獻，均采用靜脈注射的給藥途徑，包括3篇非隨機對照試驗和64篇隨機對照試驗。 7篇病例系列及3篇不良反應專題報道研究，共涉及6 073名兒童。其中報道了89例ADR并進行了描述，涉及包括神經系統、消化系統、呼吸系統及全身反應等多個系統的損害。ADR嚴重程度輕微，多為Ⅲ級和Ⅳ級，發生率分別為49.4%和47.2%，癥狀多表現為皮疹，頭暈，胸悶，精神反應欠佳等，患兒均可忍受并未采取相關措施，并未影響疾病治療，大多自行好轉。ADR發生的原因主要有醒腦靜本身成分與輔料的復雜性，同時小兒用法用量、滴注速度尚未有確切規定。

在臨床使用中，由于醒腦靜說明書缺乏小兒用量，導致在臨床應用過程中，多為按成人劑量給藥或根據經驗進行調整，同時其濃度與滴速均無特別說明，超說明書用量明顯的，可能會在臨床使用醒腦靜中導致不良反應的發生。但需要注意的是，由于中藥類制劑成分本就復雜，制作工藝中也可能帶入雜質，所以存在較大過敏隱患。醫師與藥師在臨床應用中，需詳細詢問患者過敏史，并斟酌給藥，以防止變態反應發生。同時應嚴格按照適應癥用藥，不可認為中藥溫和無害便大肆用作輔助藥物，這可能會與其他藥物產生相互作用，廣泛用藥也將導致濫用，造成一些無法預料的后果，增加安全用藥隱患。建議小于3 周歲的患兒禁止注射醒腦靜注射劑，以保障臨床用藥安全。同時生產企業應加大研發力度，根據臨床應用的監測數據，定期更新藥品說明書，規范臨床合理使用，尤其是中藥注射劑在兒童的安全使用。有條件的醫療機構可做治療藥物監測，對醒腦靜注射液引起的ADR進行嚴格監控。最后醫師藥師應熟悉不良反應癥狀，備好緊急應對措施，將傷害降到最低。由于受到納入文獻數量的限制，無法針對單藥或聯合治療、不同療程、疾病類型、及不同用藥劑量等ADR發生情況進行亞組分析，未來研究中應注意該問題。

4　結論

兒童應用醒腦靜的耐受性較好，嚴重不良反應較少，但由于受到研究質量和數量的限制，其安全性有待大樣本高質量的研究證實。

[1]李曉紅.醒腦靜注射液佐治小兒熱性驚厥的療效觀察[J].中醫學報,2010,25(3):540-541.

[2]Yang CS,Lin YZ,Guo Q,etal.Chinese Herbal Medicine Xingnaojing injection for hypoxic ischemic encephalopathy in newborns:a Systematic Review and Meta-Anlaysis[J].Chin J Integr Med,2015,DOI:10.1007/s11655-015-1974-z.

[3]楊玲.醒腦靜聯合利巴韋林治療小兒手足口病510例療效觀察[J].中國現代藥物應用,2012,6(4):12-13.

[4]王永梅.醒腦靜注射液治療小兒病毒性腦炎68例療效觀察[J].中國農村衛生,2014,(5):49-50.

[5]羅侃,劉蘇中,徐潤,等.臨床應用醒腦靜注射液的綜合總結[J].中國中西醫急癥,1997,6(3):119.

[6]梁黔生,楊光田,鄭智.醒腦靜治療鎮靜催眠藥中毒的臨床觀察[J].中國急救醫學,1999,19(12):742.

(學術編輯：劉云)

本刊網址：http：//www.nsmc.edu.cn作者投稿系統：http：//noth.cbpt.cnki.net郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

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Evaluation on domestic documents focusing on adverse drug reaction of the application of Xingnaojing on children

ZHANG Cai-lin1，YANG Chun-song1，LAN Ya-jia2

(1.NO.4WestChinaTeachingHospital,2.WestChinaSchoolofPublicHealth,SichuanUniversity,Chengdu610041,Sichuan,China)

Objective：To analyze the adverse drug reaction in domestic usage of XINGNAOJING on child,as well as the regarding factors.Methods：Search for document with the database powered by CBM,CNKI,VIP and WANGFANG,focusing on documents and all the quoted ones,with the systematic model of information gathering and analyzing.Results：The analyzed documents cover 77 related researches with 6 073 examples of child aging from less than 1 month to 16 years old.It also has 64 randomized controlled trails,3 non-randomized controlled trails,7 serial researches,and 3 adverse reaction reports.The rate of adverse-drug-reaction occurrence from the injection of Xingnaojing stands at 1.47%,which effects nerve system,respiratory system,skin and its appendage and digesting system.Severity of ADR remains light,standing mostly at 3 and 4,with the rate of occurrence stands at 49.4% and 47.2% respectively,mostly featured with rash,dizzy head,sensing suppression at chest and delayed reaction.Most exampled children recovered without any treatment.Factors resulting ADR may include the make-up of Xingnaojing and the complicity of its auxiliary material,as well as the lack of regulation on the usage and the specific amount of injection.Conclusion：Children have a strong tolerance of Xingnaojing with extremely few serious adverse reaction sampled.However,its safety still relies on large sized sampled research due to the restriction of the sample number and the quality of this research.

Domestic children；Xingnaojing injection；Adverse drug reaction；Documents evaluation

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.05.05

2016-07-27

張彩林(1969-)，女，碩士研究生。

蘭亞佳，E-mail：lanyajia@sina.com

時間：2016-10-2511∶31

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20161014.1716.010.html

1005-3697(2016)05-0641-04

R286

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