屈螺酮炔雌醇片治療流產后宮內殘留的療效分析

金蘭英　呂英　邵明君

[摘要] 目的 探討屈螺酮炔雌醇片治療流產后宮內殘留的效果。 方法 選擇我院收治的人工流產、藥物流產、自然流產等各種流產后仍有少量陰道流血，B超證實宮腔內有少量殘留（殘留物最大直徑≤35 mm）且血清中β-HCG≤500.00 mIU/mL的患者共100例，按照區組隨機化的原則分為觀察組與對照組，觀察組50例口服屈螺酮炔雌醇片，對照組50例口服米非司酮片，觀察兩組治療后陰道流血持續時間及B超檢查宮內殘留消失的情況。 結果 觀察組陰道流血持續時間為（4.31±1.23）d，對照組陰道流血持續時間（8.31±1.91）d，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組陰道流血的止血率100%，對照組陰道流血停止率80%，差異有統計學意義（P<0.05）；經過B超檢查，觀察組的宮腔殘留治愈率96%，對照組的宮腔殘留治愈率62%，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 屈螺酮炔雌醇片治療流產后宮內殘留的效果遠優于米非司酮片，其療效確切，避免清宮術的同時，也起到了保護子宮內膜作用，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 屈螺酮炔雌醇片；米非司酮片；流產后宮內殘留；陰道流血；B超檢查

[中圖分類號] R169.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）23-0046-04

[Abstract] Objective To explore the effectiveness of drospirenone and ethinylestradiol tablets in treatment of post-abortion intrauterine residue. Methods A total of 100 post-abortion （including induced abortion，medical abortion and spontaneous abortion） patients with a few vaginal bleeding，a small amount of decidual residue （residual maximal diamete≤35 mm） in the uterine cavity confirmed by B ultrasound，and β-HCG≤500.00 mIU/mL， were block randomly divided into two groups： 50 cases of patients in the observation group orally took drospirenone and ethinylestradiol tablets for treatment， 50 cases of patients in the control group were given mifepristone orally. Changes were observed in the two groups of vaginal bleeding and ultrasound results. Results The duration of vaginal bleeding was（4.31±1.23） days in the observation group and （8.31±1.91） days in the control group. The hemostatic rate of vaginal bleeding was 100% in the observation group and 80% in the control group. Through B-ultrasonic examination，the cure rate of intrauterine residue was 96% in the observation group and 62% in the control group. There were significant difference between the two groups in the duration of vaginal bleeding， hemostatic rate and the cure rate of intrauterine residue（P<0.05）. Conclusion The effect of drospirenone and ethinylestradiol tablets is vastly superior to that of mifepristone for treating intrauterine residue after abortion. Drospirenone and ethinylestradiol tablets has an accurate effect on treating intrauterine residue，which can avoid the risk and complications of clearing uterine surgery.

[Key words] Drospirenone and ethinylestradiol tablets； Mifepristone； Post-abortion intrauterine residue； Vaginal bleeding； B-ultrasonic examination

胎物殘留是人工流產、藥物流產、自然流產等各種流產后常見的并發癥。患者子宮內存有殘留物可導致其陰道不規則流血、子宮收縮功能下降、感染，甚至引發休克、凝血功能障礙、閉經、繼發性不孕等不良后果[1]。目前針對胎物殘留最常見、最有效也是最傳統的方法就是清宮，但清宮是有創操作，患者不僅有外源性感染、宮腔黏連等風險，且清宮疼痛感明顯，絕大多數婦女都恐懼，況且手術后仍有胎物再次殘留的風險，有二次清宮的可能性，不僅影響患者的生殖健康，且容易產生醫患糾紛。既往針對胎物殘留保守治療的藥物主要有米非司酮[2-8]、米索前列醇[9]、雌孕激素[10-12]、中藥配方[13-15]等等，其中報道最多的是米非司酮，但是治療效果不盡如人意。屈螺酮炔雌醇片（優思明，Yasmin）[16]本身是一種新型的短效復方口服避孕藥物，但其本質是一種雌孕激素復合劑，能夠快速修復各種流產后受損的子宮內膜，停藥后發生撤退性出血，此時殘留組織也與子宮壁分離，一同隨血排出。近兩年來，我院婦科門診臨床實踐證明，屈螺酮炔雌醇片治療胎物殘留，效果確切。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年10月～2016年3月來我院婦科門診就診的各種流產（包括人工流產、藥物流產、自然流產）后仍有宮內殘留的患者100例。入選標準：人工流產、藥物流產或自然流產后肉眼見到完整絨毛或部分絨毛排出；流產后2周仍有不規則陰道流血，量少，色暗紅，淋漓不凈，無腹痛；B超證實宮腔內有少量殘留（殘留物最大直徑≤35 mm）；血清β-HCG≤500.00 mIU/mL；血紅蛋白≥90 g/L。排除標準：對口服避孕藥及米非司酮過敏者；有使用前列腺素類藥物禁忌者；有心腦血管系統疾病、肝腎功能異常、生殖系統疾病者；帶環妊娠者；肥胖（體重指數BMI>30 kg/m2）者；年齡>40歲者；合并乳腺腫塊者；既往有血栓病史或吸煙者。所有入選患者均堅持要求藥物保守治療，拒絕清宮，并簽訂知情同意書。

1.2 方法

將研究對象按照區組隨機化的原則分為觀察組與對照組（每10例為一個區組），由此可以確保整個試驗期間進入兩個組的對象數一致，各為50例。由于本次研究資料收集的時間范圍較長，區組隨機化的方法可以保證各組的分配不存在時間趨勢，有助于減少季節、疾病流行等因素對預后影響而致的偏倚。兩組年齡、孕次、產次、流產時的孕周、宮內殘留物直徑及血清中β-HCG等一般情況比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

觀察組口服屈螺酮炔雌醇片（德國拜耳醫藥保健有限公司生產，炔雌醇30 μg/屈螺酮3 mg/片，國藥準字：J20130120），1次/d，每次1片，連服21 d；對照組口服米非司酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司生產，25 mg/片，國藥準字：H10950347），1次/d，每次2片（50 mg），連服14 d；觀察陰道流血及宮內殘留消失情況。

1.3 觀察指標及療效判定

①治療14 d后[3，4，17]，若陰道停止流血，則暫時不行B超檢查（因此時觀察組治療還未結束），若治療14 d后，患者陰道流血不止（每天陰道少量血性分泌物或咖啡色分泌物亦屬于陰道流血不止的范疇），則行B超檢查；若B超提示宮腔回聲異常，則需要立即清宮（考慮長時間陰道流血易導致貧血、增加感染等風險）；②觀察每個患者陰道流血持續時間及最終是否停止；③觀察組在發生撤退性出血停止后復查B超（排除治療14 d后仍陰道流血不止者），而對照組除了在治療14 d后陰道流血不止的以外，其余的均在治療結束后2～3周內復查B超，以此了解宮內殘留是否消失；④治愈標準：陰道流血停止，復查B超提示宮內無殘留。

1.4統計學方法

采用SPSS16.0統計學軟件對數據進行分析，所有數據先進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以%表示，比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者治療后陰道流血的止血情況比較

在觀察組的50例患者中，有48例口服屈螺酮炔雌醇片后2～7 d內陰道流血迅速停止，剩下2例分別于服藥后第9天和第10天陰道流血停止，所有患者均在停藥后3～7 d內出現一次撤退性出血，絕大多數伴有宮腔內殘留組織排出，陰道流血平均持續時間為（4.31±1.23）d，陰道流血的止血率100%。對照組50例患者中，有40例口服米非司酮片后4～13 d陰道流血停止，余10例陰道流血持續存在，B超檢查證實宮腔內仍有胎物殘留（保守治療失敗后立即采用清宮術，術后陰道流血停止，該部分患者陰道流血持續時間算為14 d），陰道流血持續時間（8.31±1.91）d，陰道流血的止血率80%。兩組在治療后陰道流血的情況比較，觀察組陰道流血持續的時間更短，止血率更高（P<0.05），見表2。

2.2兩組患者治療后復查 B超宮內殘留情況比較

觀察組中所有患者在撤退性出血干凈后復查B超，50例中有48例宮內殘留消失，治愈率96%。對照組中有10例在治療14 d后因陰道流血不止行B超檢查，10例均提示有宮內殘留，余40例在米非司酮片治療結束后2～3周內復查B超，40例中31例宮內殘留消失，總的治愈率62%。兩組宮內殘留治愈的情況比較，觀察組的治愈率更高（P<0.05），見表3。

2.3 保守治療失敗后的后續治療情況

觀察組50例患者中，2例患者保守治療后B超提示宮腔內仍有異常回聲，考慮胎物殘留時間較長（此時距離流產后已有40 d以上），不排除殘留組織機化，單純行清宮術胎物再次殘留的風險極高，遂直接行宮腔鏡手術，最后證實這2例患者的宮內殘留組織均與子宮壁發生了不同程度的粘連。對照組50例患者中，10例在治療14 d后因陰道流血不止行B超檢查提示有宮內殘留，遂直接行清宮術，術后這10例患者治愈，剩余40例在米非司酮片治療結束后2～3周內復查B超有9例提示宮內殘留，直接行清宮術，術后6例患者治愈，剩下3例患者清宮術后B超復查仍有宮內殘留，后行宮腔鏡手術，除1例患者殘留物在宮角外，剩余2例患者殘留組織與宮壁黏連致密，需用環狀電極切除。兩組保守治療失敗后宮腔粘連的發生率比較，觀察組4%（2/50），對照組4%（2/50），故兩組宮腔粘連的發生率相同。

3 討論

一般流產后宮內胎物殘留，會導致持續的陰道不規則流血。推測可能是由于流產后女性體內雌孕激素處于早卵泡期水平，雌激素水平低下導致子宮內膜修復緩慢，孕激素水平低下使內膜分泌期轉化不充分，子宮蛻膜、絨毛剝脫緩慢、不全，導致陰道流血時間長，淋漓不盡。目前針對胎物殘留最常見、最有效也是最傳統的方法就是清宮，但清宮是有創操作，會帶來很多并發癥（比如感染，子宮穿孔，損傷子宮內膜基底層、甚至肌層，使宮腔粘連、宮頸粘連，影響月經甚至造成繼發性不孕，增加患者恐懼心理等），且最關鍵的是不能排除二次殘留的可能，容易產生醫患糾紛。因此，在臨床實踐中，廣大婦產科醫生一直在探索胎物殘留的藥物保守治療方法。

陳英[9]的研究顯示，對于流產后宮腔殘留，米索前列醇可以加速絨毛組織細胞凋亡，在修復子宮內膜的同時可以促進壞死胚物組織的排出。林賜福等[18]報道單獨應用黃體酮，經撤藥性出血，形成藥物性清宮，可以使陰道流血停止并排出宮腔內殘留物。潘培芳[10]、沙霞[11]、解亞斌[12]等多篇報道均顯示，雌孕激素無論是聯合療法，還是序貫療法，對于治療流產后胎物殘留，均有一定的療效。還有一些中藥配方，比如生化湯加失笑散[13]、桃紅四物湯加減[14]、桂枝茯苓丸[15]等對于胎物殘留的治療也有一定的效果。其中，關于米非司酮不同劑量、不同療程治療流產后宮內殘留的報道最多。在眾多研究中，目前較為一致的結論是：無論是低劑量的米非司酮還是高劑量的米非司酮治療宮內殘留都有效果，一般推薦的療程不超過14 d，治療的總有效率無明顯差異，大約60%左右[3]。何林清[2]研究發現，在服用米非司酮14 d以后，雖然高劑量組的治療效果各項衡量指標比低劑量組降低更明顯，但藥物不良反應的發生率也更加高，而總有效率并無差異，黃寧[5]、馬亮娟[6]、況玉蘭等[7]的研究均證實了這一點。因此，目前臨床上大多數婦產科醫生還是推薦使用低劑量的米非司酮作為一種保守性治療方法，治療宮內殘留，因為其藥物安全性好，不良反應發生率小。故本研究采取了大家公認的低劑量（50 mg）米非司酮連續服用14 d的標準來治療流產后宮內殘留作為對照組。

目前在我國國內市場流行的短效復方口服避孕藥（COC）一般含有兩種成分，即小劑量的炔雌醇與不同的孕激素。常見的有以下三種：去氧孕烯炔雌醇片（媽富隆），炔雌醇環丙孕酮片（達英35），屈螺酮炔雌醇片（優思明）。既往曾有研究[14]表明去氧孕烯炔雌醇片治療流產后宮內殘留完全止血率高，治療效果確切，并可促進子宮內膜恢復，調節月經。流產后陰道異常流血主要原因為以下三方面：子宮內膜修復延遲、子宮內膜炎、絨毛和蛻膜的殘留。理論上COC可從上述三個方面止血。COC中的小劑量烯炔雌是一種低劑量的雌激素，可以及時修復流產后受損的子宮內膜，起到保護流產后子宮內膜的作用；同時具有減少子宮內小動脈栓塞的作用，從而有效減少宮頸粘連的發生。另外，雌激素也能通過調控MP-9及TF-β等相關因子，參與粘連的形成；而COC卻能通過改變子宮內膜的微環境，降低雌激素的粘連作用，進而解決宮內殘留的問題[19]。一般COC中的孕激素屬于高效孕激素，比起普通黃體酮，它對子宮內膜孕酮的受體親和力要高得多[20]。當人體得到外源性高效孕激素的補充時，子宮內膜出現分泌期改變且充分轉化，待忽然撤藥后，將導致內膜完全萎縮、脫落，撤退性出血時蛻膜脫落排出。同時，COC中高效的孕激素還具有間接維持子宮內膜血管的穩定性以及抑制局部纖溶亢進的作用，從而起到修復止血的作用；此外，高效的孕激素也可抑制子宮的宮頸細胞的分泌作用，減少黏液的產生，抑制細菌上行性侵襲，從而阻止逆行性感染，因此減少陰道流血。屈螺酮炔雌醇片，是目前國內市場中副作用最小的一種COC，它每片含屈螺酮3 mg 和炔雌醇30 μg。其中的屈螺酮來源于17α-螺內酯，它是第一個集強效孕激素樣活性、抗鹽皮質激素活性及抗雄激素活性于一體的用于口服避孕的孕激素。除了一般COC共有的特性外，與其他COC相比，屈螺酮炔雌醇片還能夠緩解一些與水鈉潴留相關的癥狀（比如腹脹、乳房脹痛及體重增加等），也可顯著減少痤瘡和皮脂分泌。世界衛生組織強烈建議流產后應立即采取有效的避孕措施，避免再次非意愿妊娠，而屈螺酮炔雌醇片就是首選的口服藥物。因此，本研究采用屈螺酮炔雌醇片治療宮內殘留作為觀察組。

本文中觀察組50例應用屈螺酮炔雌醇片治療，屈螺酮炔雌醇片所含的小劑量炔雌醇能夠快速修復受損的子宮內膜，同時增強子宮平滑肌的收縮強度及節律，從而減少出血量，縮短出血時間；同時屈螺酮炔雌醇片中所含的屈螺酮亦具有協同修復子宮內膜的作用，當突然停藥后，因為缺乏外源性雌孕激素支持，子宮內膜功能層出現完全性的剝脫，導致撤退性出血，同時殘留的妊娠組織也一起與子宮壁分離，在整個內膜剝脫、出血的過程中，宮腔內的殘留妊娠組織也一并隨血排出體外，從而起到了藥物性刮宮的作用。根據本文的研究結果，可以從中發現，對于B超檢查宮腔內殘留組織最大直徑≤35 mm并且血清中β-HCG≤ 500.00 mIU/mL的流產后宮內殘留患者，與口服米非司酮片相比，口服屈螺酮炔雌醇片治療的患者陰道流血持續時間更短，陰道流血治愈率及宮內殘留的治愈率更高。但是有一點需要注意，如果屈螺酮炔雌醇片治療宮內殘留失敗，則建議直接行宮腔鏡手術，不提倡行傳統刮宮術，因為當發現屈螺酮炔雌醇片治療失敗時，往往已經距離之前流產的時間至少40 d以上，胎物組織長時間滯留在宮腔內，容易發生機化，與宮腔壁粘連，此時清宮容易失敗，最終仍需行宮腔鏡下電切術。

綜上所述，對流產后宮內殘留患者，經B超及血β-HCG檢查選擇合適病例，可采用屈螺酮炔雌醇片保守治療。該治療方法費用低廉，效果確切，不但避免了手術的痛苦以及清宮所致的一系列并發癥，同時可以消除患者恐懼心理，提高滿意度，減少醫患糾紛。該方法符合WHO的宗旨，建議人流術后立即常規服用屈螺酮炔雌醇片可以有效預防術后并發癥的發生，同時也可以治療絕大部分的宮內殘留。

[參考文獻]

[1] 謝幸，茍文麗. 婦產科學[M]. 第8版. 北京：人民衛生出版社，2013：48-49.

[2] 何林清. 用米非司酮治療人工流產術后宮內殘留的效果分析[J]. 當代醫藥論叢，2016，14（1）：104-105.

[3] 張慧娜，董克，侯曉紅，等. 米非司酮不同用藥方案治療人工流產術后殘留的療效分析[J]. 中國藥業，2012，12（23）：67-68.

[4] 程敏麒. 米非司酮治療人工流產術后宮內殘留臨床觀察[J]. 醫學信息，2015，28（21）：329-330.

[5] 黃寧. 米非司酮治療人工流產術后宮內殘留55例臨床觀察[J]. 中國傷殘醫學，2014，22（10）：119.

[6] 馬亮娟. 米非司酮治療人工流產術后宮內殘留的臨床療效分析[J]. 中國醫藥指南，2015，13（26）：75-76.

[7] 況玉蘭，羅小琴，齊艷虹. 米非司酮治療人工流產術后宮腔殘留的臨床觀察[J]. 中國計劃生育學雜志，2014，22（2）：122-123.

[8] 范雷，李甜，楊濤，等. 藥物流產后用藥臨床觀察[J]. 醫學信息，2015，28（37）：308.

[9] 陳英. 人工流產后殘余的處理[J]. 醫藥前沿，2015，5（7）：189-190.

[10] 潘培芳，蔡美玲，張紅，等. 雌-孕激素序貫配伍益母草沖劑治療人工流產后胎物殘留的研究[J]. 實用醫學雜志，2011，27（12）：2296-2297.

[11] 沙霞. 模擬月經周期療法治療再次清宮術后宮腔殘留療效觀察[J]. 中國鄉村醫藥雜志，2015，22（3）：32-33.

[12] 解亞斌. 雌孕激素聯合治療流產后宮內殘留的療效分析[J]. 中國藥事，2013，27（1）：93-94.

[13] 周建華. 生化湯加失笑散治療宮內殘留的療效觀察[J]. 中國保健營養，2014，4（上）：2337.

[14] 潘惠蘭. 桃紅四物湯加減配合米索前列醇治療藥物流產術后蛻膜組織殘留療效觀察[J]. 陜西中醫，2014，35（3）：266-267.

[15] 劉金梅. 桂枝茯苓膠囊對流產殘留物的治療應用[J]. 中國保健營養，2013，06（下）：3436-3437.

[16] 范光升，卞美璐，程利南，等. 新型口服避孕藥屈螺酮炔雌醇片的多中心隨機對照臨床觀察[J]. 中華婦產科雜志，2009，44（1）：38-44.

[17] 王小湯. 藥物流產后陰道出血米索前列醇的治療效果[J].浙江預防醫學，2013，25（2）：74-75.

[18] 王敏娜. 黃體酮治療早期先兆流產76例臨床分析[J]. 中國醫學創新，2015，（22）：17-18.

[19] 周劍，王萍華，常兵，等. 媽富隆治療瘢痕子宮藥物流產殘留72例療效觀察[J]. 中國醫學創新，2015，12（11）：55-58.

[20] Sonalkar S，Hou MY，Borgatta L. Administration of the etonogestrel contraceptive implant on the day of mifepristone for medical abortion：A pilot study[J]. Contraception，2013，88（5）：671-673.

（收稿日期：2016-05-20）