腹膜透析患者營養不良的發病原因及治療現狀

湯麗萍+童孟立

[摘要] 營養不良是腹膜透析患者常見的并發癥之一，發生率約為18%～56%，嚴重影響患者的生存率和生活質量。造成腹透患者營養不良的原因是多樣的，改善營養狀況具有重要的臨床意義。本文就引起腹膜透析患者營養不良的發病原因及治療現狀作一綜述。

[關鍵詞] 營養不良；腹膜透析；發病原因和治療現狀；研究進展

[中圖分類號] R459.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）23-0160-05

[Abstract] Malnutrition is one of the most common complications in peritoneal dialysis patients， with the incidence rate of 18%-56%， which seriously affects patients survival rate and life quality. The causes of malnutrition are various and treatments which is still widely focused on unsatisfying. In this paper，we will review the latest research progress of the causes and treatment strategies on malnutrition in patients with peritoneal dialysis.

[Key words] Malnutrition； Peritoneal dialysis； Causes and treatment strategies； Research progress

蛋白質-能量營養不良（protein-energy malnutrition，PEM）是指由于攝入蛋白不足、機體需求增加或營養素額外丟失，引起熱量和（或）蛋白質供應不能滿足機體代謝需求而導致的營養缺乏狀態，主要表現為體重下降、肌肉萎縮、皮下脂肪減少等。營養不良是維持性透析患者發病率和死亡率的重要預測因子。據文獻報道，18%～75%的慢性腎衰竭患者維持性透析過程中存在不同程度的營養不良[1]，其中，腹膜透析（PD）患者營養不良的發生率隨著透析時間的延長而升高，國外報道發生率為18%～56%，國內報道約為43.2%。最新一項馬來西亞研究顯示，使用國際腎臟營養和代謝（international society of renal nutrition and meta-bolism，ISRNM）評分，83%的腹透患者存在營養不良[2]。因此盡早預防營養不良的發生，并采取相應的措施積極治療，對進一步改善腹透患者的營養狀況和提高生存率有著十分重要意義。

1 發生原因

1.1 炎癥

炎癥是導致腹膜透析患者PEM的重要原因之一。引起炎癥的因素很多，包括腹透患者腸道內的毒素的吸收、糖基化終末產物（AGEs）等促炎癥物質的潴留、生物不相容性透析液對腹膜的刺激；機體免疫力低下并發感染等。炎癥可以通過下列不同機制導致營養不良：首先，通過活化ATP-泛素-蛋白酶體水解復合通路途徑促進蛋白質水解和肌肉蛋白分解。炎癥狀態時，高水平腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β和IL-6等炎癥因子可引起患者厭食、瘦素水平增高和分解代謝加快。一項日本研究表明[3]，老年人血清TNF-α與炎癥與胰島素抵抗相關，尤其突出的是老年女性TNF-α與營養狀態明顯相關。另一種炎癥介質糖基化終末產物（AGEs）與腹透患者膿毒癥相關死亡有關[4]。炎癥還會引起心功能損傷，導致殘余腎功能減少，從而影響患者的整體狀況[5]。其次，炎癥時靜息能量消耗（resting energy expenditure，REE）明顯增加，呈高代謝狀態，導致營養不良，還引起心功能障礙，增加死亡率[6-7]。需要注意的是，某些隱匿性的感染如牙周炎可使機體處于炎癥狀態常被忽略[8]。此外，炎癥導致食欲下降，攝入明顯減少。總之，炎癥通過多種途徑導致PD患者營養不良，且與之互為因果，最終產生營養不良-炎癥復合體綜合征，這可能為透析患者高心血管發病率和死亡率的重要危險因素。可見，炎癥在腹透患者營養不良發生中起著非常重要的作用。

1.2 糖尿病和其他并發癥

患者透析時合并糖尿病可能增加蛋白質丟失和肌肉萎縮的風險。主要由以下機制引起：首先，胰島素抵抗[9]。因為胰島素是一個重要的合成代謝激素，其阻止蛋白質的分解、促進蛋白質合成。透析患者胰島素抵抗加速蛋白質分解代謝，可能是透析患者出現PEM的重要原因。近期研究表明[10]，糖尿病腹透患者較非糖尿病腹透患者骨骼肌蛋白質分解代謝顯著增加，瘦體重（lean body mass，LBM）流失也顯著增加。腹透液交換引起的胰島素延遲分泌增加了血糖的波動，尤其是餐前透析[11]，加重了糖尿病的血糖控制難度。其次，糖尿病為REE增加的獨立危險因素，且糖尿病引起的胃輕癱可影響蛋白質合成，也與糖尿病ESRD患者PEM的發生與發展有關。此外，糖尿病ESRD體內低血糖的反向調節激素，如胰高血糖素、腎上腺糖皮質激素以及兒茶酚胺等，而影響蛋白質合成代謝。一項韓國的研究顯示[11]，糖尿病透析患者血糖水平控制不佳，會增加感染的風險，從而提高死亡率，由此可見，高血糖對于腹透患者營養不良及生存影響重大。

1.3代謝性酸中毒

代謝性酸中毒是腎功能不全的常見臨床表現，長期慢性代謝性酸中毒對機體全身產生多種不利影響，如營養、骨代謝等，可通過多種作用途徑和機制導致蛋白質能量營養不良。代謝性酸中毒通過胰島素抵抗、炎癥等作用刺激ATP依賴的泛素-蛋白酶體系統活性，促進肌肉蛋白質分解。同時，可影響生長激素、甲狀腺激素的分泌，導致肌肉蛋白質合成減少。通過多種直接和間接機制，促進肌肉蛋白質分解同時抑制肌肉蛋白質合成，從而導致腹膜透析患者出現PEM[13]。

1.4透析時蛋白質的丟失

一方面，透析液溶質交換中存在大量蛋白丟失。據國外報道，PD過程中蛋白質和氨基酸的丟失量顯著增加，大約每日有5～15 g蛋白質和1.2～4.0 g氨基酸及肽類物質從腹透液中丟失。我國最近的一項研究表明，腹透患者平均每天從透析液中丟失的蛋白量為5 g，且長期腹透、高腹膜轉運、高血尿素氮和男性是腹透液蛋白質高丟失的危險因素[14，15]。另一方面，部分透析患者由于存在基礎腎臟病如糖尿病腎病、膜性腎病、狼瘡性腎炎等，可有大量蛋白從尿中排出，因此，從腹透液及殘腎中丟失的蛋白量不容忽視。

1.5內分泌紊亂

腎臟為胰島素及許多低分子肽類激素的主要代謝場所，這些激素影響三大物質的代謝。尿毒癥時胰島素的三種成分（C肽、前胰島素及胰島素）水平升高，而部分患者骨骼肌胰島素受體減少和結合缺陷，因此胰島素相對不足，導致患者糖耐量降低。同時，腎小球濾過率降低，胰高血糖素水平升高，引起糖代謝紊亂。ESRD患者生長激素（growth hormone，GH）分泌增加，降解減少，引起GH抵抗，導致尿毒癥兒童生長緩慢[16]。尿毒癥患者可伴有甲狀腺功能減退，可產生各種類型的甲減及低T3綜合征[17]，引起機體代謝紊亂，出現營養不良。同時，尿毒癥患者維生素和微量元素的不足，影響蛋白質、葡萄糖、脂肪的代謝，使患者的營養不良進一步加重。可見，胰島素抵抗、高胰高血糖素血癥、對生長激素（GH）和胰島素樣生長因子不敏感等造成的內分泌紊亂是導致透析患者蛋白質合成減少和分解增加的重要因素。

1.6 其他

此外，PD過程中殘余腎功能減少、透析不充分，以及隨著透析時間的延長，腹膜的溶質轉運特征發生改變也影響著超濾能力、殘余毒素等間接導致患者對于營養的吸收減弱。其他，如患者的活動少[18]、貧血、腫瘤、患者經濟狀況、社會心理因素等也可導致PEM的發生。

2 治療對策

2.1 治療的主要方式

由于PD患者PEM的因素是多種多樣的，治療策略趨向整體治療，包括傳統方式和非傳統方式等。見表1[19]。

2.2 保證蛋白質和能量的攝入

透析患者蛋白質攝入常不足，丟失和分解代謝增加，因此營養治療的關鍵在于充分透析下保證蛋白質和熱量的供應。由于現有臨床研究資料較少，且觀察時間過短，透析患者最佳蛋白質營養攝入方案尚存爭議，中國《慢性腎臟病蛋白質營養治療專家共識》、NKF-K/DOQI、ESPEN等指南中透析患者營養治療實施方案中蛋白質和熱量的推薦表，見表2[20]。

腹透患者的蛋白質攝入量國外多推薦（1.2～1.3）g/（kg·d），其中至少50%為高生物價蛋白。然而近年研究表明，這種蛋白推薦劑量可能過高。高蛋白攝入如果不能相應增加透析劑量，就會導致透析不充分，并不能改善患者的營養狀況。對于我國腹透患者來說，每天0.8～1.2 g/kg的蛋白攝入可能較為合適[20]，患者在每天透析劑量6～8 L的情況下即能維持透析充分及營養良好狀態。

口服必需氨基酸可促進正氮平衡及蛋白質合成，促進組織和細胞損傷的修復，增強機體免疫力。特異性氨基酸合成可修飾氨基酸成分從而代償尿毒癥的氨基酸缺乏。臨床研究表明：蛋白質攝入不足的慢性腹膜透析患者，長期服用此藥，既補充必需氨基酸，又不增加氮的負荷，并可促進蛋白質的合成及利用，減少其分解，使患者營養狀況明顯改善。腹膜透析患者每天攝入蛋白質0.6～0.8 g/kg輔以α-酮酸治療，可有效保護患者殘余腎功能，同時可避免患者出現營養不良和炎癥。一項研究表明，極低蛋白飲食配合口服α-酮酸能減少透析死亡相關急癥的發生[22]。因而口服補充必需氨基酸可能為預防和治療PD患者營養不良的有效方法。

對于腸內營養補充效果不佳的患者，氨基酸腹膜透析液可能有較好的作用。從透析液中吸收的氨基酸能彌補一部分在腹透過程中丟失的蛋白質。這種補充可能產生正氮平衡的作用，很大程度地增加了網狀蛋白的合成，升高了血漿總蛋白和轉鐵蛋白。前瞻性的隨機開放性評估氨基酸腹透液對營養不良PD患者作用的臨床試驗顯示，每天接受一次氨基酸腹透液的患者比只用葡萄糖透析液的患者有更好的營養狀況指標。一項研究表明，對于血清白蛋白水平，口服氨基酸平均提高0.49 g/dL，使用氨基酸透析液平均提高0.54 g/dL，均是改善蛋白水平的良好策略[23]。在防治營養不良時，口服補充必需氨基酸配合使用氨基酸腹膜透析液是增加蛋白質攝入的有效方法。

2.3 積極治療合并癥，改善炎癥狀態

腹膜透析患者的營養不良并非一個單一的疾病，其常與急慢性全身或局部感染、消化系統疾病、心血管疾病、糖尿病等內分泌疾病相關，因此積極治療合并癥，將血糖、血壓、血脂控制在合理范圍內，對患者意義重大。研究表明，血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑能保護殘余腎功能[24]，托伐普坦不僅控制容量，還能改善營養狀況[25]，醛固酮能預防腹膜炎癥及纖維化[26]，他汀類具有抗炎作用[27]。一項隨機對照雙盲研究顯示，口服益生菌能降低血清內毒素、IL-5、IL-6、IL-10等炎癥介質，且有助于保護殘余腎功能[27]。對于并發癥，如糖尿病導致的胃輕癱可使用胃動力藥，如多潘立酮、西沙比利等。鈣磷代謝紊亂導致的胰島素抵抗可通過藥物糾正、甲狀旁腺切除術等使血PTH維持在150～500 pg/mL。促紅細胞生成素（rhuEPO）可糾正腎性貧血，提高患者的各個系統的功能狀態，從而改善腹膜透析患者的營養不良。各種指南要求臨床使用rhuEPO，使血紅蛋白維持在9～11 g/L。此外，使用生物相容性的透析液能減少炎癥的發生，從而減少腹膜間皮細胞的凋亡[29]。因此，使用藥物將身體各個系統的基礎疾病和并發癥控制在適當范圍，改善炎癥狀態，是提高患者營養狀況的整體策略。

2.4 確保透析的充分

充分透析可以有效清除體內的尿毒癥毒素，減輕胃腸道癥狀，改善食欲、糾正酸中毒及代謝紊亂，明顯改善患者的營養狀態[30]。建議患者定期門診評估透析充分性指標，及時調整透析方案。目前使用較多的主觀綜合性營養評估（SGA）能夠客觀準確地反映腹膜透析患者的營養狀況，評估透析充分性，預測患者預后[31]。也有研究采用適當降低透析液的留腹量、減輕腹部張力，同時增加透析交換次數，保證透析充分性的情況下減輕患者的飽脹感，改善食欲。透析充分性與腹膜轉運功能、RRF、透析劑量密切相關，應根據三者的變化制定充分、合理的個體化透析方案。

2.5 應用食欲刺激藥物

食欲刺激劑醋酸甲地孕酮、賽庚啶具有刺激食欲的作用，這對于治療PD患者營養不良可能具有一定作用。Golebiewska等[32]學者研究發現每天160 mg醋酸甲地孕酮能促進患者食欲、提高血漿白蛋白和增加體重，但同時高糖血癥、水潴留等副作用也需要密切監測。有個案報道[33]，使用甲地孕酮改善腹透患者食欲時，出現較嚴重的腎上腺皮脂功能不全情況。因此，本類藥物使用尚需謹慎監測副作用。

2.6 其他

加強宣教，定期對患者進行門診及電話隨訪，了解、指導、再培訓患者，對提高患者透析充分性、改善營養狀態、降低透析并發癥及提高整體綜合治療水平有重要意義。同時，家庭的支持和關懷對于患者的腹透質量和心理狀況也有明顯幫助[34]，建議增加家屬溝通及家庭護理方面宣教。另外，傳統中醫中藥對于營養不良的癥狀改善或許有幫助，有研究表明[35]，穴位針灸能改善腹透患者的營養狀況，其機制可能與調整機體內環境和促進食欲相關。

綜上所述，造成腹透患者營養不良的因素很多且復雜，包括炎癥狀態的引起的消耗增多、透析液中的蛋白丟失、攝入減少、內分泌代謝紊亂等，導致機體分解代謝大于合成代謝，蛋白質-能量呈負平衡。治療對策主要針對上述因素，一方面減少消耗和丟失，積極控制炎癥、血糖水平、改善透析充分性，另一方面，增加攝入，包括口服必需氨基酸、使用氨基酸透析液、改善食欲等。注意定期隨訪，評估、檢測患者營養狀況，及時調整治療方案。

關于腹透患者營養不良的問題，目前仍存在很多挑戰。導致營養不良的因素太復雜，其機制無法完全明確。針對營養不良的治療效果無法令人滿意，即便在積極治療的情況下，仍有很大比例的患者存在不同程度的營養不良。營養不良導致各種并發癥改善困難，尤其是老年人、基礎疾病較多、狀況較差的患者，往往存在頑固性營養不良合并心肺系統疾病，死亡率很高。盡管如此，我們還是積極應對挑戰，在現有的醫療條件下，爭取最佳的治療策略。同時，期待隨著科技的進展，更多有效的技術應用于改善腹透患者的營養狀況。

[參考文獻]

[1] Fouque D，Kalantar-Zadeh K，Kopple J，et al. A proposed nomenclature and diagnostic criteria for protein-energy wasting in acute and chronic kidney disease[J]. Kidney Int，2008，73（4）：391-398.

[2] Harvinder GS，Swee WC，Karupaiah T，et al. Dialysis malnutrition and malnutrition inflammation scores：Screening tools for prediction of dialysis-related protein-energy wasting in malaysia[J]. Asia Pac J Clin Nutr，2016，25（1）：26-33.

[3] Oe Y，Mochizuki K，Miyauchi R，et al. Plasma TNF-alpha is associated with inflammation and nutrition status in community-dwelling Japanese elderly[J]. J Nutr Sci Vitaminol （Tokyo），2015，61（3）：263-269.

[4] Siriopol D，Hogas S，Veisa G，et al. Tissue advanced glycation end products （AGEs）， measured by skin autofluorescence，predict mortality in peritoneal dialysis[J]. Int Urol Nephrol，2015，47（3）：563-569.

[5] Palomo-Pinon S，Mora-Villalpando CJ，Del CPM，et al. Inflammation and myocardial damage markers influence loss of residual renal function in peritoneal dialysis patients[J]. Arch Med Res，2014，45（6）：484-488.

[6] Wang AY，Sea MM，Tang N，et al. Energy intake and expenditure profile in chronic peritoneal dialysis patients complicated with circulatory congestion[J]. Am J Clin Nutr，2009，90（5）：1179-1184.

[7] Wang AY，Sea MM，Tang N，et al. Resting energy expenditure and subsequent mortality risk in peritoneal dialysis patients[J]. J Am Soc Nephrol，2004，15（12）：3134-3143.

[8] Kocyigit I，Yucel HE，Cakmak O，et al. An ignored cause of inflammation in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis：Periodontal problems[J]. Int Urol Nephrol，2014，46（10）：2021-2028.

[9] Cao L，Mou S，Fang W，et al. Hyperleptinaemia，insulin resistance and survival in peritoneal dialysis patients[J]. Nephrology（Carlton），2015，20（9）：617-624.

[10] 寧雅嫻. 腹膜透析患者營養不良的診斷及治療[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志，2013，22（1）：86-89.

[11] Oba I，Mori T，Chida M，et al. Glucose and insulin response to peritoneal dialysis fluid in diabetic and nondiabetic peritoneal dialysis patients[J]. Adv Perit Dial，2015， （31）：11-16.

[12] Park JI，Bae E，Kim YL，et al. Glycemic control and mortality in diabetic patients undergoing dialysis focusing on the effects of age and dialysis type：A prospective cohort study in Korea[J]. PLoS One. 2015，10（8）：e136085.

[13] Katalinic L，Blaslov K，Pasini E，et al. Acid-base status in patients treated with peritoneal dialysis[J]. Acta Med Croatica，2014，68（2）：85-90.

[14] 孫方云，冉蓋，向思云，等. 腹膜透析患者腹透液蛋白質丟失及其影響因素分析[J]. 溫州醫科大學學報，2015， （1）：18-21.

[15] Guan JC，Bian W，Zhang XH，et al. Influence of peritoneal transport characteristics on nutritional status and clinical outcome in Chinese diabetic nephropathy patients on peritoneal dialysis[J]. Chin Med J （Engl），2015，128（7）：859-864.

[16] Bacchetta J，Wesseling-Perry K，Kuizon B，et al. The skeletal consequences of growth hormone therapy in dialyzed children：A randomized trial[J]. Clin J Am Soc Neph-rol，2013，8（5）：824-832.

[17] Rhee CM. Low-T3 syndrome in peritoneal dialysis：Meta-bolic adaptation，marker of illness，or mortality mediator[J].Clin J Am Soc Nephrol，2015，10（6）：917-919.

[18] Panaye M，Kolko-Labadens A，Lasseur C，et al. Phenotypes influencing low physical activity in maintenance dialysis[J]. J Ren Nutr，2015，25（1）：31-39.

[19] Chung SH，Stenvinkel P，Lindholm B，et al. Identifying and managing malnutrition stemming from different causes[J]. Perit Dial Int，2007，（27 Suppl 2）：S239-S244.

[20] 《國外醫學：內分泌學分冊》編輯部. 慢性腎臟病蛋白營養治療專家共識[J]. 國外醫學（內分泌學分冊），2005，25（6）：437-438.

[21] 汪明芳，任姍姍，王麗娟. 腹膜透析患者蛋白質攝入水平與其營養狀況及炎癥水平的相關性分析[J]. 中國食物與營養，2015，21（6）：87-89.

[22] Duenhas M，Goncalves E，Dias M，et al. Reduction of morbidity related to emergency access to dialysis with very low protein diet supplemented with ketoacids（VLPD+KA）[J]. Clin Nephrol，2013，79（5）：387-393.

[23] Unverdi S，Ceri M，Uz E，et al. The effectiveness of oral essential aminoacids and aminoacids containing dialysate in peritoneal dialysis[J]. Ren Fail，2014，36（9）：1416-1419.

[24] Zhang L，Zeng X，Fu P，et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers for preserving residual kidney function in peritoneal dialysis patients[J]. Cochrane Database Syst Rev，2014（6）：D9120.

[25] Hiramatsu T，Asai K，Ozeki A，et al. The vasopressin 2 receptor antagonist tolvaptan improves nutrition and inflammatory states in peritoneal dialysis patients with diabetes mellitus[J]. Adv Perit Dial，2015，（31）：30-33.

[26] Zhang L，Hao JB，Ren LS，et al. The aldosterone receptor antagonist spironolactone prevents peritoneal inflammation and fibrosis[J]. Lab Invest，2014，94（8）：839-850.

[27] Cueto-Manzano AM，Angel-Zuniga JR，Ornelas-Carrillo G，et al. Anti-inflammatory interventions in end-stage kidney disease：A randomized，double-blinded，controlled and crossover clinical trial on the use of pravastatin in continuous ambulatory peritoneal dialysis[J]. Arch Med Res，2013，44（8）：633-637.

[28] Wang IK，Wu YY，Yang YF，et al. The effect of probiotics on serum levels of cytokine and endotoxin in peritoneal dialysis patients：A randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Benef Microbes，2015，6（4）：423-430.

[29] Santamaria B，Ucero AC，Benito-Martin A，et al. Biocompatibility reduces inflammation-induced apoptosis in mesothelial cells exposed to peritoneal dialysis fluid[J]. Blood Purif，2015，39（1-3）：200-209.

[30] Virga G，La Milia V，Cancarini G，et al. Dialysis adequacy in peritoneal dialysis[J]. J Nephrol. 2013，（26 Suppl 21）：96-119.

[31] 鄒鋒. 主觀綜合性營養評估在腹膜透析充分性中的作用[J]. 中外醫學研究，2014，（27）：140-141，142.

[32] Golebiewska JE，Lichodziejewska-Niemierko M，Aleksandrowicz-Wrona E，et al. Influence of megestrol acetate on nutrition，inflammation and quality of life in dialysis patients[J]. Int Urol Nephrol，2012，44（4）：1211-1222.

[33] Kwan L，Yip T，Lui SL，et al. Adrenal insufficiency in a peritoneal dialysis patient taking megestrol acetate[J]. Perit Dial Int，2013，33（1）：105-107.

[34] Mcdonald J，Mckinlay E，Keeling S，et al. How family carers engage with technical health procedures in the home：A grounded theory study[J]. BMJ Open，2015，5（7）：e7761.

[35] 童孟立，倪軍，翁寧，等. 穴位針灸可提高腹透患者的上臂握力和營養水平[J]. 中華中醫藥學刊，2015，（7）：1638-1640.

（收稿日期：2016-05-31）